Immunogeniczność adalimumabu – czy przeciwciała są zawsze trwałe?

Czy immunogeniczność adalimumabu wpływa na skuteczność terapii?

Przeciwciała przeciwko adalimumabowi mogą być przejściowe – wyniki nowego badania

Adalimumab, w pełni humanizowane przeciwciało monoklonalne wiążące się z czynnikiem martwicy nowotworów alfa (TNF-α), stanowi jedną z najbardziej skutecznych terapii oszczędzających steroidy w leczeniu chorób autoimmunologicznych. Chociaż lek ten został zatwierdzony przez FDA do stosowania w chorobach zapalnych jelit (IBD), zapalnych chorobach reumatycznych oraz zapalnych chorobach oczu (OID), jego skuteczność może być ograniczona przez rozwój przeciwciał przeciwko lekowi (AAA). Nowe badanie rzuca światło na przejściowy charakter tych przeciwciał u niektórych pacjentów, co może zmienić podejście do zarządzania terapią.

Naukowcy przeanalizowali dane medyczne z bazy STAnford Research Repository (STARR) obejmujące okres od czerwca 2006 do maja 2024 roku, identyfikując pacjentów otrzymujących adalimumab z powodu różnych chorób autoimmunologicznych, u których rozwinęły się przeciwciała przeciwko lekowi. Spośród 790 pacjentów otrzymujących adalimumab, u 190 wykryto AAA, a u 18 z nich (9,47%) zaobserwowano samoistne ustąpienie tych przeciwciał w okresie obserwacji (mediana 6,5 miesiąca). Ta grupa została porównana z dopasowaną grupą kontrolną 18 pacjentów, u których przeciwciała utrzymywały się.

Choroba Crohna była najczęstszym schorzeniem podstawowym w badanej grupie, dotykając 55,6% pacjentów, a następnie wrzodziejące zapalenie jelita grubego i mieszane choroby autoimmunologiczne (po 16,7%). Zapalenie oczu (OID) zdiagnozowano u 16,7% pacjentów. Pacjenci byli leczeni adalimumabem w monoterapii lub w połączeniu z lekami immunomodulującymi, takimi jak metotreksat (MTX) lub azatiopryna (AZA).

Czy modyfikacja terapii może przeciwdziałać obecności AAA?

Kluczowym odkryciem badania był fakt, że mediana stężenia adalimumabu w surowicy była znacząco wyższa w grupie przypadków (6,25 μg/ml) w porównaniu z grupą kontrolną (1,55 μg/ml, p=0,018). Jednocześnie mediana stężenia AAA była istotnie niższa w grupie przypadków (39,55 ng/ml vs 92,35 ng/ml w grupie kontrolnej, p=0,02). Wykazano również znaczącą ujemną korelację między poziomem AAA a ich ustąpieniem (p=0,018, rs=-0,394) oraz znaczącą dodatnią korelację między poziomem adalimumabu a zanikiem AAA (p=0,016, rs=0,400).

Po wykryciu AAA w grupie przypadków zastosowano różne strategie terapeutyczne. U pacjentów otrzymujących 20 mg adalimumabu co 2 tygodnie zwiększono dawkę do 40 mg co 2 tygodnie. U większości pacjentów otrzymujących 40 mg co 2 tygodnie skrócono odstęp między dawkami do cotygodniowego. U części pacjentów dodano również metotreksat jako lek immunomodulujący. W wyniku tych działań u wszystkich pacjentów z grupy przypadków AAA ustąpiły w medianie czasu 6,5 miesiąca (zakres 1-29 miesięcy).

Co istotne, 77,8% pacjentów w grupie przypadków miało stabilną chorobę w momencie wykrycia AAA, w porównaniu do 55,6% w grupie kontrolnej. Po ustąpieniu AAA, 15 z 18 pacjentów z grupy przypadków kontynuowało terapię adalimumabem z optymalną kontrolą choroby, a AAA pozostały niewykrywalne w dwóch kolejnych testach przeprowadzonych w odstępie około 3 miesięcy. Pozostałych trzech pacjentów przeszło na inny lek biologiczny (wedolizumab, infliksymab, ustekinumab) z powodu aktywnego stanu choroby mimo negatywnego wyniku AAA.

W grupie kontrolnej, mimo zwiększenia dawki adalimumabu, skrócenia odstępu między dawkami i/lub dodania terapii immunomodulującej, wysoki poziom AAA utrzymywał się w dwóch kolejnych testach wykonanych w odstępie około 3 miesięcy. W rezultacie 9 pacjentów przeszło na alternatywny lek biologiczny z powodu niekontrolowanej choroby, podczas gdy pozostałych 9 kontynuowało leczenie adalimumabem, ponieważ ich choroba była kontrolowana pomimo obecności AAA.

Czy monitorowanie TDM optymalizuje leczenie adalimumabem?

Badanie podkreśla znaczenie monitorowania terapeutycznego (TDM) podczas leczenia adalimumabem. Amerykańskie Towarzystwo Gastroenterologiczne (AGA) zaleca docelowe stężenie minimalne ≥7,5 μg/ml dla adalimumabu u pacjentów z aktywnym IBD w terapii podtrzymującej. TDM ma kluczowe znaczenie dla rozróżnienia między niepowodzeniem leczenia spowodowanym czynnikami farmakokinetycznymi (gdy lek jest niewykrywalny) a czynnikami farmakodynamicznymi (gdy lek jest obecny, ale nieskuteczny).

Rozwój przeciwciał przeciwko adalimumabowi może zachodzić poprzez dwa główne szlaki immunologiczne: proces zależny od limfocytów T, w którym komórki prezentujące antygen stymulują limfocyty T CD4+ i wyzwalają produkcję IgG o wysokim powinowactwie, oraz szlak niezależny od limfocytów T, w którym bezpośrednie zaangażowanie receptora limfocytów B prowadzi do szybszej, ale krótkotrwałej odpowiedzi IgM. Te mechanizmy immunologiczne, na które wpływają czynniki specyficzne dla pacjenta i związane z leczeniem, mogą pomóc wyjaśnić zmienność w utrzymywaniu się i ustępowaniu AAA obserwowaną w praktyce klinicznej.

Autorzy badania sugerują, że obecność AAA nie powinna być traktowana jako punkt końcowy stosowania adalimumabu, szczególnie w przypadkach, gdy choroba jest kontrolowana mimo ich obecności. Wyniki wskazują, że u pacjentów z wyższym poziomem adalimumabu i/lub niższą medianą AAA, przeciwciała te mogą mieć charakter przejściowy.

Warto zaznaczyć, że zachowanie przeciwciał anty-adalimumab może być związane z wielkością kompleksów immunologicznych, izotypem przeciwciał oraz mechanizmami klirensu specyficznymi dla choroby. Mniejsze kompleksy immunologiczne mają tendencję do utrzymywania się i wyzwalania dalszej aktywacji immunologicznej, podczas gdy większe są usuwane szybciej. Ponadto, przetrwałe AAA to często immunoglobuliny klasy IgG1 lub IgG4, przy czym IgG4 wiąże się z przedłużoną ekspozycją na antygen.

Chociaż w analizowanej kohorcie nie zaobserwowano zmniejszania dawki adalimumabu, pozostaje to ważnym aspektem długoterminowego postępowania terapeutycznego. Kilku pacjentów stało się AAA-negatywnych i pozostało klinicznie stabilnych, co rodzi pytanie, czy redukcja dawki mogłaby być wykonalną strategią w wybranych przypadkach. W badaniu PREDICTRA, 64% pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów pozostało wolnych od zaostrzeń po zmniejszeniu dawki adalimumabu, podczas gdy 35% doświadczyło zaostrzenia, a tylko około połowa z nich odzyskała kontrolę choroby po zastosowaniu terapii ratunkowej. Badanie STRASS, które wykorzystywało podejście stopniowego zmniejszania dawki, wykazało podobne wyniki – około jedna trzecia pacjentów doświadczyła nawrotu podczas de-eskalacji. Wyniki te podkreślają, że chociaż zmniejszenie dawki może być wykonalne dla niektórych pacjentów w trwałej remisji z wysokimi poziomami leku, przewidywanie, kto dobrze zareaguje, pozostaje wyzwaniem.

Jak wyniki badania kształtują przyszłość terapii?

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym małą wielkość próby i heterogeniczność typów chorób. Niemniej jednak, wyniki przyczyniają się do lepszego zrozumienia zjawiska immunogeniczności adalimumabu i sugerują, że proaktywne monitorowanie terapeutyczne może być użyteczne w optymalizacji leczenia i potencjalnie zapobieganiu zaostrzeniom oraz utracie odpowiedzi u pacjentów, którzy już wykazali pewną odpowiedź terapeutyczną.

Podsumowując, badanie podkreśla znaczenie TDM podczas terapii adalimumabem i wskazuje na potencjalne strategie przezwyciężenia AAA oraz utrzymania terapii adalimumabem, zamiast przechodzenia na alternatywne metody leczenia. Odwrócenie obecności AAA jest możliwe, co otwiera drogę do przyszłych badań mających na celu lepsze zrozumienie tego mechanizmu.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone na 790 pacjentach otrzymujących adalimumab wykazało, że u 190 z nich rozwinęły się przeciwciała przeciwko lekowi (AAA), a u 18 pacjentów (9,47%) doszło do ich samoistnego ustąpienia. Najczęstszym schorzeniem podstawowym była choroba Crohna. W grupie pacjentów, u których przeciwciała ustąpiły, zaobserwowano wyższe stężenie adalimumabu w surowicy (6,25 μg/ml vs 1,55 μg/ml) oraz niższe stężenie AAA (39,55 ng/ml vs 92,35 ng/ml) w porównaniu z grupą kontrolną. Skuteczne strategie terapeutyczne obejmowały zwiększenie dawki leku, skrócenie odstępów między dawkami oraz dodanie metotreksatu. Po ustąpieniu AAA, 83% pacjentów kontynuowało terapię adalimumabem z optymalną kontrolą choroby. Badanie podkreśla znaczenie monitorowania terapeutycznego (TDM) i wskazuje, że obecność przeciwciał nie powinna być traktowana jako bezwzględne wskazanie do zmiany terapii.