Monitorowanie adalimumabu w NIU poprawia wyniki leczenia

Dlaczego monitorowanie TDM w leczeniu NIU ma znaczenie?

Badanie retrospektywne przeprowadzone w ośrodku okulistycznym Pierwszego Szpitala Afiliowanego Uniwersytetu Medycznego Fujian oceniło znaczenie monitorowania stężenia terapeutycznego adalimumabu (TDM) u pacjentów z nieinfekcyjnym zapaleniem błony naczyniowej oka (NIU). Analiza objęła 39 pacjentów leczonych adalimumabem, z których 20 (51,3%) było monitorowanych za pomocą TDM, a 19 (48,7%) stanowiło grupę kontrolną bez monitorowania.

Zapalenie błony naczyniowej oka jest stanem zapalnym dotykającym tęczówkę, ciało rzęskowe, ciało szkliste, siatkówkę i/lub naczyniówkę, stanowiąc istotną przyczynę możliwej do uniknięcia ślepoty na całym świecie. Badania epidemiologiczne wskazują, że zapalenie błony naczyniowej odpowiada za 10-15% przypadków możliwej do uniknięcia ślepoty w krajach zachodnich, a odsetek ten wzrasta do 25% w regionach rozwijających się. Etiologicznie zapalenie błony naczyniowej dzieli się na podtypy infekcyjne i nieinfekcyjne, przy czym nieinfekcyjne zapalenie błony naczyniowej (NIU) jest najczęstsze, stanowiąc 41-55% przypadków na całym świecie. Leczenie zapalenia błony naczyniowej pozostaje wyzwaniem klinicznym ze względu na złożoną etiologię i potencjał powikłań zagrażających widzeniu, w tym zaćmy, jaskry, obrzęku plamki żółtej, odwarstwienia siatkówki, uszkodzenia nerwu wzrokowego i nieodwracalnej utraty wzroku.

Kortykosteroidy pozostają terapią pierwszego rzutu w NIU, jednak ich długotrwałe stosowanie jest ograniczone przez znaczące działania niepożądane. Zgodnie z zaleceniami inicjatywy Fundamentals of Care for Uveitis (FOCUS) dotyczącymi niekortykosteroidowej ogólnoustrojowej terapii immunomodulującej w NIU, terapię biologiczną rozważa się zwykle, gdy choroba oczna jest niewystarczająco kontrolowana przez kortykosteroidy i konwencjonalne leki immunosupresyjne. Krajobraz terapeutyczny znacznie się rozwinął wraz z wprowadzeniem adalimumabu (ADA), który otrzymał zatwierdzenie Europejskiej Agencji Leków w 2016 roku i poparcie brytyjskiego National Institute for Health and Care Excellence w 2017 roku dla dorosłych pacjentów z nieinfekcyjnym zapaleniem błony naczyniowej pośredniej, tylnej i całej błony naczyniowej, a następnie zatwierdzenie w Chinach w 2020 roku. Wspierany przez solidne dowody kliniczne i włączony do wielu międzynarodowych wytycznych, ADA jest jedyną zatwierdzoną przez FDA ogólnoustrojową terapią niekortykosteroidową w NIU i stanowi ważny kamień milowy w leczeniu tego trudnego schorzenia.

Jak przebiega terapia adalimumabu i jakie są cechy pacjentów?

Badana populacja składała się z 16 kobiet (41%) i 23 mężczyzn (59%). Pod względem anatomicznym dominowało zapalenie całej błony naczyniowej (87,2%), następnie zapalenie przedniej części błony naczyniowej (12,8%), a po 1 pacjencie (2,6%) miało zapalenie pośredniej i tylnej części błony naczyniowej. Manifestacje systemowe stwierdzono u 61,5% pacjentów, podczas gdy izolowane zajęcie oczu obserwowano u 38,5%. Najczęstsze choroby współistniejące to spondyloartropatia (23,1%), choroba Vogta-Koyanagiego-Harady (12,8%), choroba Behçeta (12,8%) i młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (10,3%). Średni wiek w momencie diagnozy wynosił 32,8±15,0 lat, a średni czas od rozpoczęcia leczenia adalimumabem do badań laboratoryjnych wynosił 33,1±28,4 miesięcy.

ADA jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym specyficznym dla czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i wykazał skuteczność w leczeniu zapalenia oka, zmniejszając ryzyko upośledzenia widzenia u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej. Chociaż badania kliniczne i badania rzeczywistej praktyki generalnie wykazały korzystne wyniki dla ADA w leczeniu NIU, skuteczność leku może nie utrzymywać się w nieskończoność. Przegląd systematyczny i metaanaliza Pachon-Suareza i wsp. wykazały, że wśród pacjentów z NIU leczonych ADA, ogólna częstość występowania przeciwciał przeciwko adalimumabowi (AAAs) wynosiła 9%, a wskaźnik ten wzrósł do 27% do 12 miesiąca leczenia. Ponadto częstość występowania AAA jest znacznie większa w warunkach rzeczywistych niż w badaniach klinicznych. Te obserwacje wskazują, że odpowiedź immunologiczna na ADA może rozwinąć się u części pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie, potencjalnie prowadząc do zmniejszonej skuteczności lub nawet niepowodzenia leczenia.

W badaniu zastosowano standardowy schemat podawania adalimumabu podskórnie. Dorośli pacjenci otrzymywali początkową dawkę nasycającą 80 mg, a następnie 40 mg co dwa tygodnie. Dawkowanie pediatryczne było dostosowane do masy ciała; ponieważ wszyscy pediatryczni pacjenci w badaniu ważyli ≥30 kg, otrzymywali 40 mg podskórnie co drugi tydzień zgodnie z zatwierdzonym schematem. Wszyscy pacjenci otrzymywali jednocześnie doustne kortykosteroidy podczas terapii ADA. Dodatkowo, 20 pacjentów (51%) było leczonych jednocześnie lekami immunosupresyjnymi, w tym mykofenolanem mofetylu (MMF), azatiopryną, cyklosporyną, takrolimusem i konwencjonalnymi lekami modyfikującymi przebieg choroby reumatycznej (cDMARDs), takimi jak metotreksat.

Jaki jest optymalny poziom adalimumabu i jak ocenić odpowiedź terapeutyczną?

Na podstawie analizy stężenia adalimumabu i odpowiedzi klinicznej ustalono optymalne “okno terapeutyczne” dla stężenia leku wynoszące 2,9-5,8 μg/ml. Analiza krzywej ROC wykazała, że stężenie przekraczające 2,9 μg/ml wiązało się z jakąkolwiek odpowiedzią terapeutyczną (częściową lub całkowitą) z 91% czułością i 100% swoistością, natomiast stężenie powyżej 5,8 μg/ml korelowało z całkowitą odpowiedzią (80% czułość, 100% swoistość). Zaobserwowano również, że stężenia powyżej 8 μg/ml sugerowały potencjalny “efekt pułapowy”, bez dodatkowych korzyści klinicznych.

Wśród 20 pacjentów monitorowanych za pomocą TDM, u 70% uzyskano odpowiedź na leczenie, a 6 pacjentów zidentyfikowano jako nieodpowiadających, z medianą czasu braku odpowiedzi wynoszącą 18 tygodni. Przeciwciała przeciwko adalimumabowi (AAAs) wykryto u 50% nieodpowiadających pacjentów, ze średnim stężeniem 1041±570 ng/ml. Po wdrożeniu TDM średnie stężenie leku wzrosło z 2,88±1,95 μg/ml do 4,5±3,07 μg/ml, podczas gdy stężenie AAAs u nieodpowiadających pacjentów zmniejszyło się do 894±304 ng/ml.

Czy farmakokinetyka adalimumabu wpływa na rozwój przeciwciał AAA?

Badanie innowacyjnie scharakteryzowało profile farmakokinetyczne sześciu pacjentów wtórnie nieodpowiadających na leczenie w ciągu 14 dni po pojedynczej dawce ADA. Większość pacjentów osiągnęła szczytowe stężenie ADA między 3 a 10 dniem, ze średnim szczypem około 5-8 dnia. Zaobserwowano znaczną zmienność międzyosobniczą w profilach stężenie-czas, a poziomy szczytowe były ogólnie niskie; 66,7% (4/6) pacjentów miało szczyty poniżej zidentyfikowanego progu terapeutycznego 2,9-5,8 μg/ml. Wśród tych sześciu wtórnie nieodpowiadających, trzech pacjentów (50%) było pozytywnych pod względem AAAs (1041±570 ng/ml) i wykazywało ogólnie niższe stężenia ADA, konsekwentnie poniżej 2,9 μg/ml.

Szczególnie interesujące było stwierdzenie, że rozwój AAAs występował częściej u pacjentów pediatrycznych (66,7% w porównaniu z dorosłymi) oraz u osób z chorobami układowymi. Wśród trzech pacjentów z dodatnimi AAAs, dwóch miało choroby układowe: jeden MIZS, a drugi chorobę Behçeta. Wiek jest ważnym czynnikiem determinującym immunogenność – młodsze dzieci są ogólnie bardziej narażone na rozwój odpowiedzi immunologicznej. Czynniki przyczyniające się do różnic immunologicznych między pacjentami pediatrycznymi a dorosłymi obejmują wyższy wskaźnik klirensu leku u dzieci oraz fakt, że stosunek powierzchni ciała do masy ciała jest większy u dzieci niż u dorosłych, co może prowadzić do niedoszacowania rzeczywistego zapotrzebowania na lek przy liniowym dawkowaniu opartym na masie ciała.

Aktualne dowody wskazują na znacznie większe ryzyko rozwoju AAA u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej związanym z chorobami ogólnoustrojowymi niż w przypadkach idiopatycznych, co potwierdzają liczne badania kliniczne. Mechanizm leżący u podstaw tego zjawiska może być przypisany wzmożonemu stanowi aktywacji immunologicznej i głębszej dysregulacji immunologicznej charakterystycznej dla chorób ogólnoustrojowych, co predysponuje tych pacjentów do silniejszych odpowiedzi immunologicznych przeciwko obcym białkom terapeutycznym, zwiększając w konsekwencji ryzyko tworzenia przeciwciał przeciwko lekom.

Czy monitorowanie TDM przekłada się na lepsze wyniki kliniczne?

Porównanie wyników klinicznych między grupami wykazało znaczącą przewagę podejścia opartego na TDM. W grupie TDM zaobserwowano szybsze ustąpienie stanu zapalnego (398,15 vs 567,1 dni), mniejszą częstość nawrotów (1,25 vs 2,37) i mniej działań niepożądanych (20 vs 38 przypadków) w porównaniu z grupą bez monitorowania. Ponadto w grupie TDM odnotowano lepszą poprawę najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (BCVA) z 0,34±0,18 do 0,11±0,14 LogMAR w porównaniu z grupą kontrolną (z 0,35±0,15 do 0,25±0,19 LogMAR). Centralna grubość plamki (CMT) w grupie TDM zmniejszyła się z 337±53,48 μm przed leczeniem do 273,1±19,67 μm po leczeniu, podczas gdy w grupie bez TDM zmniejszyła się z 331±33,56 μm do 295,2±16,45 μm. Stopień zapalenia ciała szklistego w grupie TDM zmniejszył się z wyjściowego 3,27±0,70 do 2,33±0,25 po leczeniu, a w grupie bez TDM z wyjściowego 3,43±0,86 do 2,92±0,28.

Jednoczesne stosowanie konwencjonalnych leków immunosupresyjnych, takich jak MTX lub MMF, znacząco zmniejsza rozwój AAAs, poprawiając tym samym utrzymanie leku i odpowiedź kliniczną. Francesco Pichi i wsp. potwierdzili, że dla pacjentów z NIU z niskimi stężeniami adalimumabu i nieadekwatną odpowiedzią immunologiczną, zwiększenie dawki adalimumabu w połączeniu z dodaniem małej dawki metotreksatu stanowi najskuteczniejszą strategię dostosowania w celu zmniejszenia występowania przeciwciał przeciwko lekom. Mechanistycznie immunosupresanty hamują aktywację i różnicowanie autoreaktywnych limfocytów B, ograniczając generowanie przeciwciał przeciwko adalimumabowi. Hamują również aktywność komórek T pomocniczych, zwłaszcza pęcherzykowych komórek T pomocniczych (Tfh), zakłócając tym samym odpowiedzi ośrodków rozmnażania wymagane do tworzenia przeciwciał przeciwko lekom o wysokim powinowactwie.

Jak dostosować terapię w przypadku nieodpowiadających pacjentów?

Badanie wykazało, że monitorowanie stężenia adalimumabu i obecności przeciwciał przeciwko niemu umożliwia personalizację leczenia NIU. Na podstawie wyników TDM zalecano różne interwencje: przy niezadowalającej odpowiedzi i stężeniach poniżej 2,9 μg/ml – zwiększenie dawki lub skrócenie odstępu między dawkami; przy dodatnich AAAs – zmianę na inny inhibitor TNF-α; przy stężeniach w zakresie 2,9-5,8 μg/ml i niezadowalającej odpowiedzi – modyfikację immunosupresji; a przy stężeniach powyżej 5,8 μg/ml i zadowalającej odpowiedzi – wydłużenie odstępu między dawkami.

Wśród trzech nieodpowiadających pacjentów zidentyfikowanych jako mających podwyższone poziomy AAAs w surowicy, jeden był pacjentem pediatrycznym, który nie tolerował działań niepożądanych związanych z MMF. Dlatego skrócono odstęp między dawkami. Innemu pacjentowi przepisano MMF dwa razy dziennie. Pozostały nieodpowiadający był już leczony MMF przed wykryciem AAAs. Zmniejszono jego odstęp między dawkami i zastąpiono wcześniej stosowany MMF cyklosporyną. Stężenia minimalne u tych trzech nieodpowiadających następnie wzrosły w różnym stopniu. U jednego nieodpowiadającego zaobserwowano znaczący spadek stężenia AAA z 1844,3 ng/ml do 1197,8 ng/ml po skróceniu odstępu między dawkami.

Jakie znaczenie ma genetyka i jakie są ograniczenia badania?

Wielokrotne badania potwierdziły, że pacjenci noszący allel HLA-DQA105 wykazują wyższe ryzyko immunogenności podczas leczenia inhibitorami czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), takimi jak adalimumab i infliksymab. Jednak obecne dowody nie osiągnęły jeszcze konsensusu co do związku między tym genem a zmniejszoną odpowiedzią na leczenie, a także częstością występowania zdarzeń niepożądanych. Potencjalna mechanistyczna rola allelu HLA-DQA105 w tworzeniu AAA nie została systematycznie zbadana w tym badaniu.

To badanie, mimo ograniczeń związanych z retrospektywnym charakterem i małą liczebnością próby, dostarcza istotnych informacji o korzyściach płynących z monitorowania terapeutycznego adalimumabu w leczeniu NIU, oferując podstawy do bardziej racjonalnego i zindywidualizowanego podejścia terapeutycznego. Optymalizacja terapii oparta na TDM może prowadzić do lepszych wyników klinicznych, zmniejszonego poziomu przeciwciał i zwiększonej ekspozycji na lek w porównaniu z empirycznym podejściem. Poprzez pomiar minimalnych poziomów w surowicy i statusu przeciwciał można wdrożyć zindywidualizowane leczenie, zapobiegając nadmiernemu leczeniu i znacznie zmniejszając koszty opieki zdrowotnej, podkreślając tym samym kliniczną i ekonomiczną wartość TDM w leczeniu NIU.

Podsumowanie

Badanie retrospektywne przeprowadzone w ośrodku okulistycznym w Chinach wykazało istotne korzyści z monitorowania stężenia terapeutycznego adalimumabu (TDM) u pacjentów z nieinfekcyjnym zapaleniem błony naczyniowej oka. W analizie objęto 39 pacjentów, z których połowa była monitorowana za pomocą TDM. Nieinfekcyjne zapalenie błony naczyniowej stanowi główną przyczynę możliwej do uniknięcia ślepoty na świecie, odpowiadając za 10-15% takich przypadków w krajach zachodnich i do 25% w regionach rozwijających się. Adalimumab, zatwierdzony przez FDA jako jedyna ogólnoustrojowa terapia niekortykosteroidowa w NIU, stanowi przełom w leczeniu tego schorzenia, choć jego skuteczność może się zmniejszać w czasie.

Badacze ustalili optymalne okno terapeutyczne dla stężenia adalimumabu na poziomie 2,9-5,8 μg/ml. Stężenie powyżej 2,9 μg/ml wiązało się z jakąkolwiek odpowiedzią terapeutyczną z 91% czułością i 100% swoistością, podczas gdy stężenie powyżej 5,8 μg/ml korelowało z całkowitą odpowiedzią. Wśród monitorowanych pacjentów 70% uzyskało odpowiedź na leczenie, a u 50% nieodpowiadających wykryto przeciwciała przeciwko adalimumabowi. Szczególnie narażone na rozwój przeciwciał były dzieci i pacjenci z chorobami układowymi, co wynika z wyższego wskaźnika klirensu leku u dzieci oraz głębszej dysregulacji immunologicznej w chorobach ogólnoustrojowych.

Grupa monitorowana za pomocą TDM osiągnęła znacząco lepsze wyniki kliniczne w porównaniu z grupą kontrolną. Zaobserwowano szybsze ustąpienie stanu zapalnego (398 vs 567 dni), mniejszą częstość nawrotów (1,25 vs 2,37), mniej działań niepożądanych (20 vs 38 przypadków) oraz lepszą poprawę ostrości wzroku. Monitorowanie umożliwiło personalizację leczenia poprzez dostosowanie dawkowania, zmianę terapii lub modyfikację immunosupresji w zależności od stężenia leku i obecności przeciwciał. Badanie potwierdza, że jednoczesne stosowanie konwencjonalnych leków immunosupresyjnych znacząco zmniejsza rozwój przeciwciał i poprawia odpowiedź kliniczną. Optymalizacja terapii oparta na TDM prowadzi do lepszych wyników klinicznych i zmniejszonych kosztów opieki zdrowotnej, podkreślając kliniczną i ekonomiczną wartość tego podejścia w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia błony naczyniowej oka.