Choroby współistniejące a skuteczność terapii biologicznej w RA

Jak wpływ chorób współistniejących kształtuje efektywność leczenia RA?

Badanie CREDO-2 wykazało, że choroby współistniejące nie wpływają na skuteczność olokizumabu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, natomiast obniżają efektywność adalimumabu. Ta analiza post-hoc może mieć istotne znaczenie przy personalizacji terapii biologicznej.

Analiza post-hoc randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania klinicznego fazy III CREDO-2 miała na celu ocenę wpływu chorób współistniejących na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania olokizumabu (OKZ) – przeciwciała monoklonalnego blokującego IL-6, oraz adalimumabu (ADA) – inhibitora TNF, u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RA), którzy niewystarczająco odpowiedzieli na leczenie metotreksatem.

Jaka była struktura badanej populacji?

W badaniu uczestniczyło 1645 pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego RA, którzy zostali podzieleni na dwie grupy w oparciu o zmodyfikowany indeks chorób współistniejących Charlsona (mCCI): pacjenci bez chorób współistniejących (NCC; mCCI=1) oraz pacjenci z chorobami współistniejącymi (CC; mCCI≥2). Pacjenci otrzymywali OKZ 64 mg co 2 tygodnie (q2w) lub co 4 tygodnie (q4w), ADA 40 mg q2w lub placebo przez 24 tygodnie, wszyscy jako uzupełnienie terapii metotreksatem.

Najczęstszymi chorobami współistniejącymi w badanej populacji były: cukrzyca bez powikłań przewlekłych (33,0% w grupie OKZ q2w, 38,7% w grupie OKZ q4w, 37,3% w grupie ADA i 50,0% w grupie placebo), przewlekła choroba płuc (30,4% w grupie OKZ q2w, 27,4% w grupie OKZ q4w, 36,4% w grupie ADA i 33,0% w grupie placebo) oraz łagodna choroba wątroby. Większość pacjentów z chorobami współistniejącymi miała tylko jedną dodatkową chorobę, co wynikało z kryteriów wykluczenia badania (pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą, nadciśnieniem, ciężką niewydolnością serca itp. nie byli włączani do badania).

Analiza demograficzna wykazała oczekiwane różnice w charakterystyce wyjściowej, szczególnie w zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI) między grupami CC i NCC. Pacjenci z chorobami współistniejącymi byli starsi i mieli wyższy BMI w porównaniu do pacjentów bez chorób współistniejących, co jest zgodne z ogólnymi danymi epidemiologicznymi. Nie zaobserwowano natomiast istotnych różnic w wyjściowych parametrach aktywności choroby, takich jak CDAI, SDAI, DAS28(CRP), HAQ, czy liczba bolesnych i obrzękniętych stawów pomiędzy grupami NCC i CC, co wskazuje na podobny poziom nasilenia RA niezależnie od obecności chorób współistniejących.

Jak oceniamy efektywność leczenia?

Główne punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały odsetek pacjentów, którzy osiągnęli niską aktywność choroby (CDAI≤10) oraz remisję (CDAI≤2,8) w 24. tygodniu. Analizowano również odpowiedź ACR50 w 12. i 24. tygodniu oraz odsetek pacjentów, którzy osiągnęli remisję według wskaźnika SDAI (SDAI≤3,3) w 24. tygodniu.

Analiza skorygowana (Model 2) wykazała statystycznie istotne różnice w przewidywanym prawdopodobieństwie osiągnięcia CDAI≤10 między grupami NCC i CC tylko w ramieniu leczonym ADA, przy czym wyższy wskaźnik odpowiedzi obserwowano w grupie NCC. Różnicę zaobserwowano również dla punktu końcowego ACR50 u pacjentów leczonych ADA, ze znacząco wyższą liczbą odpowiadających w grupie NCC. W przeciwieństwie do ADA, w ramionach leczonych OKZ oraz w ramieniu placebo nie stwierdzono różnic w przewidywanym prawdopodobieństwie między grupami NCC i CC.

Warto zauważyć, że w 12. tygodniu wartości przewidywanych prawdopodobieństw dotyczących CDAI-LDA dla grup CC i NCC były podobne dla ramienia leczonego ADA i obu ramion leczonych OKZ, z wyższymi prawdopodobieństwami w porównaniu do grupy placebo. Różnice między grupami NCC i CC w ramieniu ADA pojawiły się dopiero w 24. tygodniu, co sugeruje, że wpływ chorób współistniejących na skuteczność leczenia ADA ujawnia się w dłuższym okresie obserwacji.

Czy terapia jest bezpieczna w obecności chorób współistniejących?

W zakresie bezpieczeństwa, podobny odsetek pacjentów doświadczył zdarzeń niepożądanych (AE) lub poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) w podgrupach z chorobami współistniejącymi i bez nich, w grupach leczonych OKZ q2w i q4w, placebo i ADA, z tendencją do wyższych wskaźników u pacjentów z CC, co było oczekiwane. Nie stwierdzono korelacji między grupami NCC lub CC a występowaniem określonych zdarzeń niepożądanych.

Czy dotychczasowe badania wspierają obecne wyniki?

Wyniki badania są zgodne z wcześniejszymi doniesieniami, które wykazały wpływ obciążenia chorobami współistniejącymi na skuteczność bDMARD. Kilka badań wykazało związek między obciążeniem chorobami współistniejącymi a zmniejszonym prawdopodobieństwem osiągnięcia odpowiedzi klinicznej u pacjentów z RA leczonych inhibitorami TNF. W niedawnej analizie kohorty BIOBADASER wyższy CCI był związany z wyższym DAS28 u pacjentów z RA leczonych inhibitorami TNF, ale nie stwierdzono różnic w częstości remisji. W badaniu Biggioggero i wsp. wykazano, że wzrost wskaźnika chorób współistniejących w reumatologii (RDCI) był predyktorem mniejszego prawdopodobieństwa osiągnięcia jednorocznej dobrej-umiarkowanej odpowiedzi EULAR u pacjentów leczonych inhibitorami TNF.

Podobne wyniki uzyskano w obecnej analizie dla grupy ADA, gdzie na kilka punktów końcowych skuteczności, w tym osiągnięcie CDAI-LDA, wpływały choroby współistniejące w ciągu 6 miesięcy leczenia.

W przypadku inhibitorów receptora IL-6 wcześniejsze badania wykazały, że skuteczność tocilizumabu u pacjentów z RA z rejestru CORRONA nie różniła się w zależności od statusu chorób współistniejących. W obecnej analizie, zarówno w kohortach CC, jak i NCC pacjentów leczonych OKZ, nie zaobserwowano różnicy w punktach końcowych dla obu schematów leczenia (q4w i q2w). Analiza wykazała, że obecność chorób współistniejących nie zmniejszyła skuteczności leczenia OKZ; obie grupy pacjentów z chorobami współistniejącymi i bez nich w badaniu CREDO-2 osiągnęły podobną poprawę w zakresie wskaźników CDAI LDA i CDAI REM po 6 miesiącach.

Jakie są atuty i ograniczenia badania?

Siłą obecnego badania jest bezpośrednia ocena danych dotyczących chorób współistniejących w badaniu head-to-head porównującym skuteczność OKZ z ADA i placebo, wszystkich w połączeniu z MTX. CREDO-2 jest pierwszym badaniem, które porównywało przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko szlakowi IL-6 w połączeniu z MTX z anty-TNF plus MTX. Wcześniejsze badania porównujące tocilizumab lub sarilumab z adalimumabem stosowały te środki w monoterapii, a nie w połączeniu z MTX.

Racjonalnym wyjaśnieniem różnic między OKZ a ADA może być związek z wpływem chorób współistniejących na wyniki leczenia, ponieważ wskaźniki odpowiedzi maleją wraz ze wzrostem wyników CCI. Ponieważ blokada IL-6 ma pozytywny wpływ na poziomy hemoglobiny glikowanej w porównaniu z inhibicją TNF, a także zmniejsza poziomy NT-proBNP, zwiększa frakcję wyrzutową lewej komory i zmniejsza wskaźnik masy lewej komory u pacjentów z RA, możliwe jest, że ogólny stan chorób współistniejących pacjentów może nie być dotknięty przez ADA, podczas gdy blokada IL-6 przez OKZ może go poprawić. W tych okolicznościach odpowiedzi na ADA są dotknięte sytuacją współchorobowości, co jest zgodne z wcześniejszymi obserwacjami, podczas gdy blokada IL-6 może zmniejszyć negatywne skutki chorób współistniejących na wyniki.

Badanie ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, była to eksploracyjna analiza post hoc badania klinicznego; jednak samo badanie było randomizowane, prospektywne i zaślepione, a choroby współistniejące oceniano na początku badania bez uprzedzeń i znajomości ramion leczenia. Po drugie, dane uzyskano w RCT, a nie w rzeczywistym świecie lub z rejestrów, więc pacjenci z niektórymi ciężkimi/niestabilnymi chorobami współistniejącymi zostali wykluczeni. Po trzecie, wielkości próbek OKZ i ADA w porównaniu z placebo nie były równe, ponieważ randomizacja odbywała się w stosunku 2:2:2:1 (1 dla placebo). Po czwarte, wpływ niektórych indywidualnych chorób współistniejących nie był analizowany z powodu ich niskiej częstości występowania w populacji CREDO-2, więc nie można przedstawić danych na temat ich wpływu na skuteczność leczenia. Ograniczona częstość występowania chorób współistniejących uniemożliwiła również analizę stratyfikowanego mCCI (mCCI=2, mCCI=3, mCCI=4 itd.). Po piąte, okres obserwacji był ograniczony czasem trwania badania. Po szóste, nie oceniano ciężkości poszczególnych chorób współistniejących. Po siódme, wskaźniki odpowiedzi dla najbardziej rygorystycznych punktów końcowych, CDAI- i SDAI-remisji, były niskie. Te niskie wskaźniki zdarzeń zmniejszyły moc statystyczną, zwiększając ryzyko niewykrycia prawdziwego efektu leczenia.

Podsumowując, ta analiza post hoc badania fazy III CREDO-2 sugeruje, że choroby współistniejące (lub obecność co najmniej jednego schorzenia współistniejącego w mCCI, w tym takich powszechnych zaburzeń jak przewlekłe choroby płuc i choroby układu sercowo-naczyniowego) nie wpływają na wyniki leczenia OKZ q2w i OKZ q4w u pacjentów z RA zarówno po 3, jak i 6 miesiącach leczenia. W przeciwieństwie do tego, choroby współistniejące zmniejszają wyniki CDAI LDA i ACR50 podczas leczenia ADA po 6 miesiącach, podkreślając zmniejszoną odpowiedź na ADA wśród pacjentów z chorobami współistniejącymi. Nie stwierdzono wpływu mCCI na wyniki bezpieczeństwa ani wyniki grupy placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo OKZ u pacjentów z RA z chorobami współistniejącymi były zgodne z ogólną populacją badania fazy III RA i innymi badaniami.

Podsumowanie

Analiza post-hoc badania klinicznego CREDO-2 fazy III dostarcza istotnych danych dotyczących wpływu chorób współistniejących na skuteczność terapii biologicznych w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Badanie objęło 1645 pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego RA, którzy niewystarczająco odpowiedzieli na metotreksat, podzielonych na grupy według zmodyfikowanego indeksu chorób współistniejących Charlsona. Pacjenci otrzymywali olokizumab (inhibitor IL-6), adalimumab (inhibitor TNF) lub placebo przez 24 tygodnie. Kluczowe odkrycie wskazuje, że obecność chorób współistniejących, takich jak cukrzyca, przewlekłe choroby płuc czy choroby wątroby, nie wpływała na skuteczność olokizumabu w osiąganiu niskiej aktywności choroby i remisji, podczas gdy istotnie obniżała efektywność adalimumabu po 6 miesiącach terapii. W ramieniu leczonym adalimumabem pacjenci bez chorób współistniejących osiągali znacząco lepsze wyniki w zakresie CDAI-LDA i ACR50 w porównaniu do pacjentów obciążonych współchorobowością. Różnice w skuteczności między inhibitorami IL-6 a TNF mogą wynikać z korzystnego wpływu blokady IL-6 na parametry metaboliczne i sercowo-naczyniowe. Wyniki są zgodne z wcześniejszymi badaniami wykazującymi zmniejszoną odpowiedź na inhibitory TNF u pacjentów z chorobami współistniejącymi, podczas gdy skuteczność tocilizumabu pozostawała niezależna od statusu współchorobowości. Profil bezpieczeństwa był podobny w obu grupach pacjentów, z oczekiwanie nieco wyższą częstością zdarzeń niepożądanych u osób z chorobami współistniejącymi. Badanie ma pewne ograniczenia, w tym charakter analizy post-hoc, wykluczenie pacjentów z ciężkimi niestabilnymi chorobami współistniejącymi oraz krótki okres obserwacji. Mimo tych ograniczeń, analiza dostarcza cennych informacji mogących wspierać personalizację terapii biologicznej w RA, sugerując, że olokizumab może być szczególnie skuteczny u pacjentów obciążonych chorobami współistniejącymi, u których skuteczność inhibitorów TNF może być ograniczona.