Monitorowanie stężeń adalimumabu w HS: kiedy eskalować dawkę?

Czy monitorowanie stężeń adalimumabu może poprawić wyniki leczenia HS?

Łojotokowe zapalenie gruczołów apokrynowych (hidradenitis suppurativa, HS) to wyniszczająca choroba zapalna skóry charakteryzująca się nawracającymi guzkami, ropniami, przetokami i bliznowaceniem w okolicach fałdów skórnych. Adalimumab – inhibitor TNF-α – stanowi terapię pierwszego wyboru w umiarkowanym i ciężkim HS, jednak nawet przy standardowym dawkowaniu 40 mg tygodniowo jedynie 42-59% pacjentów osiąga odpowiedź kliniczną HiSCR (50% redukcja liczby guzków bez wzrostu liczby ropni i przetok) po 12 tygodniach leczenia.

Przyczyny niepowodzenia terapii pozostają niejasne. Hipotezy obejmują mechaniczną nieskuteczność leku, tworzenie biofilmów bakteryjnych oraz – co kluczowe – subterapeutyczne stężenia adalimumabu. Niskie poziomy leku mogą wynikać z powstawania przeciwciał przeciwlekowych (ADA), niewystarczającego dawkowania, zwiększonego klirensu, różnic masy ciała czy polimorfizmów genetycznych. W innych chorobach zapalnych, takich jak nieswoiste zapalenia jelit czy łuszczyca, terapeutyczne monitorowanie leków (TDM) – pomiar stężenia leku przed kolejną dawką oraz wykrywanie ADA – pozwala optymalizować leczenie i poprawiać wyniki kliniczne.

Jakie pytania postawili sobie badacze?

Zespół z Sunnybrook Health Sciences Centre w Toronto przeprowadził badanie przekrojowe mające na celu ustalenie, jaki odsetek pacjentów z HS i suboptymalną odpowiedzią na adalimumab ma subterapeutyczne stężenia leku. Drugim celem była identyfikacja czynników związanych z niskimi poziomami adalimumabu. Do badania włączono 62 pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim HS, którzy otrzymywali adalimumab w dawce 40 mg lub 80 mg tygodniowo przez minimum 3 miesiące i wykazywali suboptymalną odpowiedź kliniczną – definiowaną jako zwiększona liczba guzków zapalnych i/lub przetok w porównaniu z oceną sprzed rozpoczęcia terapii.

Za próg subterapeutyczny przyjęto stężenie <10,6 μg/mL, co oparto na analizie farmakokinetycznej badań PIONEER I i II. W tych badaniach średnie stężenie adalimumabu u osób odpowiadających na leczenie wynosiło 10,3-10,6 μg/mL, podczas gdy u niereagujących – jedynie 6,93-7,23 μg/mL. Krew pobierano bezpośrednio przed kolejną zaplanowaną dawką (trough level) i analizowano przy użyciu testów ELISA.

Jak wyglądały stężenia adalimumabu w badanej grupie?

W grupie 51 pacjentów otrzymujących 40 mg adalimumabu tygodniowo średnie stężenie leku wynosiło 15,97 μg/mL (SD 11,5). Terapeutyczne poziomy (≥10,6 μg/mL) osiągnęło 32 pacjentów (62,7%) ze średnim stężeniem 22,26 μg/mL, podczas gdy 19 osób (37,3%) miało stężenia subterapeutyczne ze średnią 4,16 μg/mL. Przeciwciała przeciwlekowe wykryto u 4 pacjentów (21,1%), wyłącznie w podgrupie ze stężeniami subterapeutycznymi.

W mniejszej grupie 11 pacjentów otrzymujących 80 mg adalimumabu tygodniowo średnie stężenie wynosiło 16,63 μg/mL (SD 15,2). Poziomy terapeutyczne osiągnęło 7 osób (63,6%) ze średnim stężeniem 28,19 μg/mL, a 4 osoby (36,4%) miały stężenia subterapeutyczne (średnia 3,26 μg/mL). Co istotne, w tej grupie nie wykryto przeciwciał przeciwlekowych u żadnego pacjenta – co może wynikać z faktu, że ponad 70% tych chorych przyjmowało jednocześnie leki immunosupresyjne.

Wszyscy pacjenci w grupie 80 mg byli wcześniej leczeni dawką 40 mg i zostali poddani eskalacji dawki właśnie z powodu suboptymalnej odpowiedzi i subterapeutycznych stężeń leku. Przed eskalacją nie stwierdzono u nich obecności przeciwciał przeciwlekowych, co było warunkiem zwiększenia dawki.

Które czynniki wpływają na niskie stężenia adalimumabu?

Analiza czynników związanych ze stężeniem leku przyniosła jedno kluczowe odkrycie: istotną statystycznie korelację między stopniem zaawansowania choroby według Hurleya a poziomem adalimumabu (p=0,015) w grupie otrzymującej 40 mg tygodniowo. W podgrupie z poziomami terapeutycznymi dominowali pacjenci w stopniu Hurley 2 (78,1%), podczas gdy w podgrupie ze stężeniami subterapeutycznymi przeważali chorzy w stopniu Hurley 3 (57,9%).

Nie stwierdzono istotnych zależności między stężeniem leku a innymi czynnikami, takimi jak: palenie tytoniu, płeć, współistniejące choroby zapalne (łuszczyca, nieswoiste zapalenia jelit, zapalenia stawów, zgorzelinowe zapalenie skóry), jednoczesne stosowanie antybiotyków czy leków immunosupresyjnych, ani anatomiczna lokalizacja zmian HS. Średni czas trwania choroby wynosił około 11 lat w obu grupach dawkowania, a średni czas leczenia adalimumabem – 20,9 miesiąca dla dawki 40 mg.

Dlaczego pacjenci z HS potrzebują wyższych dawek niż w innych chorobach?

Dawkowanie adalimumabu w HS (40 mg tygodniowo) jest dwukrotnie wyższe niż w łuszczycy czy chorobie Crohna (40 mg co 2 tygodnie). Istnieje kilka wytłumaczeń tej różnicy. Po pierwsze, pacjenci z HS charakteryzują się wyższym klirensem adalimumabu w porównaniu z chorymi na łuszczycę czy nieswoiste zapalenia jelit. Po drugie, podobnie jak w przetokowej chorobie Crohna, bardziej rygorystyczne punkty końcowe – takie jak gojenie przetok – wymagają wyższych stężeń leku.

Narodowy konsensus ekspertów w zakresie nieswoistych zapaleń jelit z 2014 roku sugeruje docelowe stężenia adalimumabu na poziomie 8-12 μg/mL, z zaleceniem utrzymywania poziomów 10-15 μg/mL przed rozważeniem przerwania terapii. Dla porównania, w łuszczycy terapeutyczne okno wynosi jedynie 3,2-7,0 μg/mL. HS, ze względu na znaczące obciążenie zapalne porównywalne do przetokowej choroby Crohna, prawdopodobnie wymaga podobnie wysokich stężeń leku.

Wcześniejsze analizy farmakokinetyczne potwierdziły zależność dawka-odpowiedź dla adalimumabu, z lepszą odpowiedzią kliniczną przy wyższych dawkach. Małe serie przypadków wykazały, że intensyfikacja dawki do 80 mg tygodniowo może poprawić wyniki kliniczne w HS. W jednej retrospektywnej serii 16 pacjentów, którzy byli poddani eskalacji dawki, 7 osób uzyskało poprawę kliniczną z jednoczesnym wzrostem stężenia leku z 7,8 do 18,7 μg/mL. Co ciekawe, pacjenci bez poprawy klinicznej również wykazali podobny wzrost stężeń, co wskazuje, że wyższe poziomy leku nie zawsze przekładają się na lepszą odpowiedź.

Jaką rolę może odgrywać TDM w praktyce klinicznej?

Wyniki badania wskazują, że terapeutyczne monitorowanie leków może być użytecznym narzędziem u pacjentów z suboptymalną odpowiedzią na adalimumab w identyfikacji tych, którzy mogą skorzystać z eskalacji dawki. W innych chorobach zapalnych TDM jest już rutynową praktyką umożliwiającą optymalizację leczenia. W HS ta strategia jest wciąż mało zbadana, ale obecne wyniki sugerują jej potencjalną wartość.

Kluczowym pytaniem jest, kiedy wykonać TDM. W tym badaniu monitoring przeprowadzano po minimum 3 miesiącach terapii u pacjentów z suboptymalną odpowiedzią kliniczną. Obecność przeciwciał przeciwlekowych jest istotnym czynnikiem – w takich przypadkach eskalacja dawki prawdopodobnie nie poprawi ani stężenia leku, ani odpowiedzi klinicznej. Gdy przeciwciała są obecne w niskich mianach, ale stężenie leku jest wykrywalne, można rozważyć dodanie leku immunosupresyjnego w celu zahamowania powstawania przeciwciał.

„Nasze badanie sugeruje, że wysokie obciążenie chorobowe, a nie przeciwciała przeciwlekowe, jest główną przyczyną subterapeutycznych stężeń leku u większości pacjentów z suboptymalną odpowiedzią kliniczną” – piszą autorzy. To odkrycie ma istotne implikacje praktyczne: u większości pacjentów ze słabą odpowiedzią na adalimumab i niskimi stężeniami leku można rozważyć eskalację dawki, zamiast od razu zmieniać mechanizm działania na inny biologik.

Jakie są ograniczenia tego podejścia?

Badanie ma kilka istotnych ograniczeń. Po pierwsze, niewielka liczba uczestników (n=62, w tym tylko 11 w grupie 80 mg) ogranicza moc statystyczną analiz. Po drugie, brak jest ustandaryzowanych wytycznych dotyczących progu terapeutycznego – przyjęty w tym badaniu poziom <10,6 μg/mL opiera się na analizie farmakokinetycznej badań PIONEER, ale nie jest uniwersalnie zaakceptowany. Inne badania stosują różne progi (np. <6 μg/mL), co utrudnia porównania.

Kolejnym ograniczeniem jest brak standaryzowanych kryteriów odpowiedzi klinicznej. W tym badaniu suboptymalną odpowiedź definiowano na podstawie oceny klinicznej lekarza, bez użycia obiektywnych narzędzi takich jak HiSCR. To wprowadza element subiektywności i utrudnia porównanie wyników z innymi badaniami. Dodatkowo, ze względu na protokół laboratoryjny, przeciwciała przeciwlekowe testowano tylko wtedy, gdy stężenie leku było niewykrywalne (≤0,024 μg/mL), co mogło prowadzić do niedoszacowania częstości występowania ADA w niskich mianach.

Wreszcie, nie wiadomo, czy identyfikacja subterapeutycznych stężeń i następowa eskalacja dawki rzeczywiście przekłada się na długoterminową poprawę kliniczną – badanie miało charakter przekrojowy i nie śledziło pacjentów po interwencji. Potrzebne są prospektywne badania z jasno zdefiniowanymi punktami końcowymi, aby potwierdzić wartość TDM w optymalizacji terapii HS.

Co to oznacza dla praktyki dermatologicznej?

Ponad jedna trzecia pacjentów z łojotokowym zapaleniem gruczołów apokrynowych i suboptymalną odpowiedzią na adalimumab ma subterapeutyczne stężenia leku, co może być główną przyczyną niepowodzenia terapii. Kluczowym czynnikiem ryzyka niskich stężeń jest wyższy stopień zaawansowania choroby (Hurley 3), podczas gdy przeciwciała przeciwlekowe odpowiadają tylko za około 20% przypadków. Te obserwacje sugerują, że wysokie obciążenie zapalne, a nie immunogenność, jest głównym mechanizmem prowadzącym do niewystarczających poziomów adalimumabu.

Terapeutyczne monitorowanie leków może stanowić wartościowe narzędzie w identyfikacji pacjentów, którzy skorzystają z eskalacji dawki do 80 mg tygodniowo, zamiast przedwczesnej zmiany na inny biologik. Przed szerokim wdrożeniem TDM w praktyce klinicznej potrzebne są jednak prospektywne badania z ustandaryzowanymi progami terapeutycznymi i obiektywnymi kryteriami odpowiedzi klinicznej. Mimo ograniczeń obecne dane dostarczają racjonalnej podstawy do rozważenia TDM u pacjentów z HS niereagujących na standardowe dawkowanie adalimumabu.