Adalimumab w kardiologicznej sarkoidozie – skuteczna alternatywa leczenia

Czy adalimumab to innowacyjna opcja w leczeniu CS?

Adalimumab w kardiologicznej sarkoidozie – obiecująca opcja terapeutyczna

Kardiologiczna sarkoidoza (CS) to potencjalnie zagrażająca życiu manifestacja sarkoidozy, charakteryzująca się zapaleniem ziarniniakowym w obrębie mięśnia sercowego. Choć sarkoidoza najczęściej zajmuje płuca i węzły chłonne, zajęcie serca może prowadzić do poważnych konsekwencji, takich jak niewydolność serca, zaburzenia rytmu i nagła śmierć sercowa. Standardowa terapia CS często opiera się na kortykosteroidach jako leczeniu pierwszego rzutu, jednak ich długotrwałe stosowanie wiąże się z istotnymi działaniami niepożądanymi, co zwiększa zainteresowanie lekami oszczędzającymi kortykosteroidy.

Czynnik martwicy nowotworów (TNF) odgrywa kluczową rolę w sarkoidozie, napędzając tworzenie ziarniniaków poprzez produkcję przez komórki immunologiczne i nieimmunologiczne. Badania wykazały, że pacjenci z sarkoidozą wykazują zwiększoną aktywność TNF w porównaniu ze zdrowymi osobami, a specyficzne czynniki genetyczne, takie jak polimorfizm TNF-α−308, wpływają na podatność i odpowiedź na inhibitory TNF, w tym adalimumab (ADA) i infliksymab (IFX). Inhibitory TNF pojawiły się jako potencjalne opcje terapeutyczne w sarkoidozie, szczególnie w przypadkach opornych na leczenie lub gdy kortykosteroidy lub inne leki oszczędzające kortykosteroidy są przeciwwskazane lub źle tolerowane.

Jakie dowody kliniczne wspierają zastosowanie adalimumabu?

Naukowcy przeprowadzili przegląd narracyjny literatury na temat leczenia adalimumabem w kardiologicznej sarkoidozie, identyfikując 12 publikacji z lat 2018-2024. Analiza objęła łącznie 240 pacjentów, z których 100 (42%) otrzymywało adalimumab i było obserwowanych przez co najmniej 6 miesięcy. Większość pacjentów miała potwierdzoną CS według kryteriów Japońskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Badania obejmowały 5 retrospektywnych badań obserwacyjnych, 2 serie przypadków i 5 opisów przypadków.

Adalimumab był stosowany głównie w dawce 40 mg co drugi tydzień (52% pacjentów) lub 40 mg tygodniowo (15% pacjentów). Zarówno ADA, jak i IFX były stosowane przede wszystkim w przypadkach opornych na leczenie, definiowanych jako utrzymujący się lub nasilający się wychwyt glukozy w badaniu PET-CT lub nawracające/pogarszające się objawy sercowe. W momencie rozpoczęcia terapii ADA, 94% pacjentów otrzymywało prednizon, a wszyscy przyjmowali niebiologiczny lek modyfikujący przebieg choroby, przy czym metotreksat był najczęściej stosowanym lekiem (94%).

Wyniki leczenia adalimumabem były obiecujące. W zakresie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), wszystkie badania wykazały stabilizację lub poprawę LVEF po rozpoczęciu leczenia ADA. “Nasze wyniki wskazują na istotną poprawę funkcji lewej komory u pacjentów leczonych adalimumabem, nawet u tych z wyjściowo obniżoną LVEF” – piszą autorzy jednego z badań. W analizie połączonych danych z serii przypadków i opisów przypadków zaobserwowano znaczącą poprawę LVEF po rozpoczęciu leczenia ADA (42%±13,9% vs 48,9%±8,2%; P = 0,036).

Szczególnie ważne jest to, że u pacjentów z początkowo niską LVEF (≤35%) obserwowano stabilizację lub poprawę funkcji serca. Tylko u jednego pacjenta spośród wszystkich badanych odnotowano znaczące pogorszenie LVEF podczas terapii inhibitorem TNF (spadek z 35% do 20%).

W zakresie aktywności zapalnej ocenianej w badaniu PET-CT z użyciem 18F-fluorodeoksyglukozy, wyniki były równie pozytywne. W badaniach skupiających się wyłącznie na ADA, u 76,6% pacjentów zaobserwowano całkowitą rezolucję wychwytu 18F-FDG, a u 10% częściową. Jedno z badań wykazało znaczącą redukcję aktywności metabolicznej serca po rozpoczęciu leczenia ADA (z 437 ± 344 do 125 ± 158; P = 0,026). Czy może to oznaczać, że adalimumab skutecznie hamuje proces zapalny w mięśniu sercowym? Wyniki badań obrazowych sugerują, że tak.

Dane dotyczące wpływu na arytmie komorowe i bloki przedsionkowo-komorowe wysokiego stopnia, mimo ich istotnego wpływu na chorobowość i śmiertelność, pozostają ograniczone. Jedno z badań retrospektywnych nie odnotowało nawrotów częstoskurczu komorowego ani nowych bloków przedsionkowo-komorowych u 19 pacjentów leczonych ADA. Dwa opisy przypadków udokumentowały poprawę w zakresie częstoskurczu komorowego, z jednoczesnym ustąpieniem bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jednym przypadku.

Kolejnym istotnym aspektem leczenia adalimumabem była możliwość redukcji dawki prednizonu. W serii przypadków obejmującej 7 pacjentów, 2 (29%) zmniejszyło dawki prednizonu (z 7,5 do 1,25 mg/dobę i z 8,75 do 2 mg/dobę), a 5 (71%) całkowicie odstawiło prednizon. Trzy opisy przypadków dodatkowo podkreśliły ten efekt, z dwoma raportami o odstawieniu prednizonu i jednym dokumentującym redukcję z >40 do 15 mg/dobę.

W kwestii bezpieczeństwa, wśród 100 pacjentów leczonych ADA odnotowano zaledwie 4 infekcje, w tym jedno zakażenie Mycobacterium avium, jedną nieokreśloną infekcję płucną, jedno zapalenie tkanki łącznej i jedną nieokreśloną infekcję. Wszystkie prowadziły do tymczasowego przerwania leczenia. Trwałe przerwanie leczenia nastąpiło u 4 (4%) pacjentów, jednego z powodu aseptycznego zapalenia opon mózgowych i trzech z powodu nieinfekcyjnych działań niepożądanych. W okresie obserwacji odnotowano jeden zgon przypisywany udarowi mózgu.

Co ciekawe, wskaźnik infekcji był znacząco niższy dla ADA niż dla IFX (4,0% vs 21,4%; P = 0,0015). “Nasze dane sugerują korzystniejszy profil bezpieczeństwa adalimumabu w porównaniu z infliksymabem w kontekście ryzyka infekcji, co może być istotnym czynnikiem przy wyborze terapii dla pacjentów z CS” – podkreślają badacze.

Jakie wyzwania i regulacje wpływają na wybór inhibitorów TNF?

Adalimumab różni się od infliksymabu nie tylko profilem bezpieczeństwa, ale również strukturą molekularną i drogą podania. ADA jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1 anty-TNF, podczas gdy IFX jest chimerycznym przeciwciałem IgG1. Ta różnica przekłada się na teoretycznie mniejszą immunogenność ADA, co potwierdzają niektóre metaanalizy wykazujące niższą częstość tworzenia przeciwciał przeciwlekowych u pacjentów leczonych ADA w porównaniu z IFX (14,1% vs 25,3%).

Podskórna droga podania ADA oferuje również wygodę samodzielnego stosowania w domu, zmniejszając potrzebę wizyt w szpitalu, co może poprawić jakość życia związaną ze zdrowiem u pacjentów z ograniczonym dostępem do ośrodków infuzyjnych lub poszukujących większej elastyczności w swoim schemacie leczenia.

Jednym z wyzwań w stosowaniu ADA jest jego stała dawka (40 lub 80 mg) w przeciwieństwie do IFX, który jest podawany dożylnie w dawce opartej na masie ciała pacjenta. Budzi to obawy dotyczące skuteczności ADA u pacjentów z nadwagą lub otyłością. Badania w innych schorzeniach autoimmunologicznych wykazały, że otyłość (BMI ≥30 kg/m²) była istotnie związana z utratą odpowiedzi na ADA i zwiększoną potrzebą dostosowania dawki.

Obecne wytyczne kliniczne, w tym oświadczenia Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego i Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego, podkreślają stopniowe podejście do leczenia CS, z kortykosteroidami jako podstawą terapii. Niebiologiczne leki modyfikujące przebieg choroby, szczególnie metotreksat, są zalecane w początkowej fazie ze względu na ich zdolność do łagodzenia wysokiego wskaźnika nawrotów związanych z redukcją kortykosteroidów i zmniejszenia działań niepożądanych długotrwałego stosowania kortykosteroidów.

Inhibitory TNF, takie jak IFX i ADA, są zazwyczaj zarezerwowane dla przypadków opornych na leczenie lub gdy niebiologiczne leki modyfikujące przebieg choroby są przeciwwskazane lub źle tolerowane. Jednak rosnące dowody sugerują, że inhibitory TNF mogłyby służyć jako leki pierwszego rzutu oszczędzające kortykosteroidy w wybranych przypadkach, gdy niebiologiczne leki modyfikujące przebieg choroby okazują się niewystarczające lub nieskuteczne.

Istotną barierą w stosowaniu inhibitorów TNF w sarkoidozie jest brak oficjalnych zatwierdzeń regulacyjnych przez FDA i EMA, co może ograniczać refundację przez płatników i opóźniać dostęp do leczenia. Ta luka regulacyjna, spotęgowana wysokimi kosztami i rygorystycznymi wymogami ubezpieczeniowymi, często wymaga udowodnienia niepowodzenia leczenia niebiologicznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby, co również opóźnia rozpoczęcie leczenia.

Czy długoterminowa skuteczność i immunogenność wpływają na decyzje terapeutyczne?

Adalimumab reprezentuje nowy kierunek w leczeniu kardiologicznej sarkoidozy, dostarczając alternatywę dla tradycyjnych schematów terapeutycznych. Efektywność inhibitorów TNF w tej chorobie wiąże się z ich bezpośrednim oddziaływaniem na mechanizmy patogenetyczne sarkoidozy. Czynnik martwicy nowotworów odpowiada za stymulację tworzenia ziarniniaków – charakterystycznej cechy sarkoidozy – poprzez aktywację komórek immunologicznych. Jak wykazały badania Miedemy i współpracowników, krążące naiwne limfocyty CD4+ u pacjentów z sarkoidozą wykazują fenotyp aktywowany, ze zwiększoną ekspresją CD25 i produkcją TNF w porównaniu ze zdrowymi osobami.

Genetyczne uwarunkowania odpowiedzi na leczenie inhibitorami TNF stanowią interesujący aspekt terapii. Allel TNFA2 został powiązany z CS u osób pochodzenia japońskiego, a polimorfizm TNF-α−308A/G wpływa na podatność na sarkoidozę i odpowiedź na inhibitory TNF. Badania wykazały trzykrotnie większą odpowiedź u pacjentów bez allelu wariantowego (genotyp GG). Jednak zależność ta została opisana tylko w populacjach europejskich i brakuje jej walidacji w populacjach afroamerykańskich czy azjatyckich.

Wśród inhibitorów TNF, adalimumab i infliksymab wykazały największą skuteczność w leczeniu opornej sarkoidozy. W przeciwieństwie do nich, etanercept – białko fuzyjne hamujące TNF poprzez wiązanie z jego receptorem – wypadł słabo w nierandomizowanym badaniu dotyczącym sarkoidozy płucnej, co doprowadziło do przedwczesnego zakończenia badania. Dodatkowo etanercept wiązał się z większym ryzykiem reakcji przypominających sarkoidozę indukowanych lekami w porównaniu z ADA lub IFX.

Zastosowanie adalimumabu w kardiologicznej sarkoidozie wymaga szczególnej uwagi ze względu na potencjalne ryzyko powikłań sercowych. TNF odgrywa podwójną rolę w sercu poprzez swoje receptory: TNFR1 i TNFR2, wywierając zarówno efekty patogenne, jak i ochronne. “Złożoność sygnalizacji TNF w sercu podkreśla potrzebę ostrożnego monitorowania pacjentów z CS podczas terapii inhibitorami TNF, szczególnie tych ze współistniejącą chorobą niedokrwienną serca” – zauważają autorzy badania.

Badanie farmakovigilance w chorobie Leśniowskiego-Crohna podkreśliło te ryzyka, identyfikując niższy wskaźnik niewydolności serca związanej z ADA niż z IFX (stosunek niewydolności serca do działań niepożądanych 0,003 dla ADA i 0,009 dla IFX), choć ogólna częstość występowania była niska dla obu leków.

W kontekście leczenia CS, kluczowe znaczenie ma również ocena bezpieczeństwa długoterminowego. W analizowanych badaniach średni lub mediana okresu obserwacji po rozpoczęciu leczenia ADA wynosiły od 12 do 32,7 miesięcy. W tym czasie odnotowano jedynie pojedyncze przypadki poważnych działań niepożądanych, co sugeruje dobry profil bezpieczeństwa adalimumabu w długoterminowej terapii CS.

Warto zwrócić uwagę na różnice w immunogenności między adalimumabem a infliksymabem. ADA, jako w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalnym IgG1 anty-TNF, teoretycznie powinien wykazywać mniejszą immunogenność niż IFX, który jest chimerycznym przeciwciałem IgG1. Badania potwierdzają tę hipotezę – metaanaliza wykazała skumulowaną częstość występowania przeciwciał przeciwlekowych u 25,3% (95% CI 19,5%–32,3%) pacjentów leczonych IFX w porównaniu z 14,1% (95% CI 8,6%–22,3%) otrzymujących ADA.

Jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych, takich jak metotreksat, 6-merkaptopuryna lub azatiopryna, zmniejszyło prawdopodobieństwo rozwoju przeciwciał przeciwlekowych o 74% w tej metaanalizie. Czy ma to znaczenie kliniczne? Okazuje się, że tak – przegląd systematyczny chorób reumatologicznych ujawnił zmniejszone wskaźniki odpowiedzi klinicznej zarówno na ADA, jak i IFX u pacjentów, u których rozwinęły się te przeciwciała, przy czym pacjenci otrzymujący IFX doświadczali również wyższych wskaźników reakcji związanych z infuzją.

Badanie retrospektywne 142 pacjentów z sarkoidozą leczonych IFX wykazało tworzenie się przeciwciał lub ciężkie działania niepożądane, w tym reakcje alergiczne, u 19 (13%) pacjentów, co skłoniło do przejścia na ADA. W okresach obserwacji wynoszących 6 i 12 miesięcy po przejściu na ADA, żaden z tych pacjentów nie zgłosił reakcji alergicznych.

Jakie ograniczenia badań wskazują na potrzebę dalszych analiz?

Sposób podawania adalimumabu różni się od infliksymabu – ADA jest podawany w stałej dawce podskórnej (40 lub 80 mg) w odstępach czasu określonych odpowiedzią kliniczną (co drugi tydzień lub co tydzień), podczas gdy IFX jest podawany dożylnie na podstawie masy ciała pacjenta. Ta różnica budzi obawy dotyczące skuteczności ADA u pacjentów z nadwagą lub otyłością, których odpowiedź kliniczna może być uzależniona od wskaźnika masy ciała.

Badanie retrospektywne 130 pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna wykazało, że BMI ≥30 kg/m² było istotnie związane z utratą odpowiedzi na ADA i zwiększoną potrzebą dostosowania dawki. Tendencja ta nie była obserwowana w przypadku IFX, który stosuje dawkowanie oparte na masie ciała. Podobnie przekrojowe badanie 57 pacjentów z osiową spondyloartropatią ujawniło, że otyłość była powiązana ze zmniejszonym stężeniem ADA i zmniejszoną skutecznością kliniczną, chociaż nie wykryto zwiększonej immunogenności.

Metaanaliza obejmująca 19 372 pacjentów (23% otyłych) leczonych inhibitorami TNF z powodu chorób reumatycznych wykazała, że otyłość zwiększała prawdopodobieństwo niepowodzenia terapii o 60% (iloraz szans 1,60; 95% CI 1,39–1,83; I² = 71%). Jaki jest praktyczny wniosek dla klinicystów? U pacjentów z otyłością należy rozważyć albo wybór IFX zamiast ADA, albo dostosowanie dawki ADA, aby zapewnić optymalną skuteczność terapeutyczną.

Niedawny przegląd systematyczny 7 badań retrospektywnych obejmujących 152 pacjentów z CS, którzy mieli średni okres obserwacji wynoszący od 12 do 54,75 miesięcy, doszedł do wniosku, że IFX jest stosunkowo bezpieczną terapią trzeciego rzutu. Wiązał się on ze znaczną poprawą wychwytu 18F-FDG w sercu, zmniejszeniem dawki prednizonu oraz stabilnością lub poprawą LVEF. Dodatkowo zaobserwowano poprawę w zakresie zaburzeń przewodzenia i obciążenia częstoskurczem komorowym.

Mimo tych korzyści, działania niepożądane zgłoszono u 20,3% pacjentów (28 z 138), przy czym ciężkie infekcje stanowiły 53,6% tych zdarzeń (15 przypadków). Podkreśla to konieczność starannego monitorowania pacjentów podczas terapii IFX w celu złagodzenia potencjalnego ryzyka.

Zarówno ADA, jak i IFX nie mają wysokiej jakości dowodów w CS i nie istnieją bezpośrednie porównania, które definiowałyby ich względną skuteczność. Chociaż ADA jest obiecującą alternatywą dla IFX, obecne dowody ograniczają się do badań retrospektywnych i opisów przypadków, sugerujących, że ADA może zmniejszyć wychwyt 18F-FDG w sercu, bezpiecznie zmniejszyć dawki kortykosteroidów i ustabilizować lub poprawić LVEF, wszystko przy niższym zgłaszanym wskaźniku infekcji niż IFX.

Wyzwania, takie jak potencjalne ryzyko u osób z chorobą niedokrwienną serca oraz zmienność odpowiedzi ze względu na immunogenność i masę ciała, pozostają nierozwiązane. Ograniczenia dostępnych danych, w tym wysoka heterogeniczność, zmienność kryteriów diagnostycznych i brak standardowych punktów końcowych, utrudniają wyciąganie ostatecznych wniosków.

Niemniej jednak, podobnie jak w przypadku wielu rzadkich chorób, gdzie trudno jest przeprowadzić badania prospektywne, dane te nadal dostarczają cennych informacji, które mogą kierować podejmowaniem decyzji klinicznych i informować o przyszłych badaniach. Rozwiązanie luk poprzez wieloośrodkowe badania prospektywne jest niezbędne do lepszego zdefiniowania roli ADA, optymalizacji strategii dawkowania oraz oceny długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności.

Istnieje kilka istotnych ograniczeń w przeglądzie, które utrudniają wyciąganie ostatecznych i możliwych do uogólnienia wniosków, podkreślając nieodłączne wyzwania związane z badaniem rzadkiego i heterogenicznego schorzenia, jakim jest CS. Poleganie na badaniach retrospektywnych, seriach przypadków i opisach przypadków wprowadza błąd publikacji. Agregacja danych ADA i IFX w 3 badaniach zaciemnia wyniki specyficzne dla ADA, podkreślając znaczenie oddzielnych analiz.

Zmienność w schematach dawkowania i czasach obserwacji dodatkowo utrudnia wgląd w długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo ADA. Ponadto zmienność kryteriów diagnostycznych, protokołów leczenia, czasów obserwacji i brak standardowych miar wyników komplikują znaczące porównania i ograniczają solidność ustaleń.

Włączenie pacjentów z podejrzeniem izolowanej CS, choć dodaje heterogeniczności, odzwierciedla rzeczywistą praktykę kliniczną, gdzie potwierdzenie biopsyjne jest często niewykonalne. Wykluczenie takich przypadków pomijałoby kluczową podgrupę pacjentów wymagających badania.

Czynniki zakłócające, takie jak stosowanie leków przeciwarytmicznych, terapii niewydolności serca oraz wzajemne oddziaływanie stanu zapalnego i zwłóknienia, są niekonsekwentnie omawiane, komplikując ocenę wpływu inhibitorów TNF na arytmie.

Wyniki PET stanowią kolejne ograniczenie, ze zmiennością w pomiarach standaryzowanej wartości wychwytu i brakiem konsensusu co do klinicznie znaczących zmian komplikujących interpretację wyników. Niespójne protokoły przygotowania diety między badaniami pogłębiają ten problem, potencjalnie prowadząc do wyników fałszywie dodatnich. Standaryzowane protokoły obrazowania są pilnie potrzebne do poprawy wiarygodności i porównywalności wyników PET.

Zmienność w metodach obrazowania (np. echokardiografia, rezonans magnetyczny serca i obrazowanie jądrowe) prawdopodobnie wpłynęła na raportowane wartości LVEF, ponieważ każda metoda ma nieodłączne różnice w dokładności i powtarzalności. Ponadto próg dla klinicznie znaczących zmian w LVEF, takich jak 5% lub 10% poprawa, nie był jawnie zdefiniowany ani standaryzowany w badaniach.

Definicja opornej CS znacznie różni się między badaniami, często opierając się na subiektywnych kryteriach, takich jak utrzymująca się lub pogarszająca się aktywność w PET lub objawy sercowe. Ta zmienność, w połączeniu z wyzwaniem rozróżnienia stanu zapalnego od zwłóknienia jako czynników napędzających progresję choroby, komplikuje interpretację odpowiedzi na leczenie i wyników. Zwalidowana, powszechnie akceptowana definicja opornej CS jest niezbędna dla spójnych badań i praktyki klinicznej.

Te ograniczenia podkreślają nieodłączne trudności w badaniu CS i wskazują na pilną potrzebę współpracy wieloośrodkowej i badań prospektywnych ze standaryzowanymi protokołami, aby wyjaśnić rolę ADA w zarządzaniu tą złożoną chorobą.

Kardiologiczna sarkoidoza pozostaje wyzwaniem z istotnym ryzykiem niewydolności serca, arytmii i nagłej śmierci, wymagającym skutecznych i dobrze tolerowanych terapii. Zarówno ADA, jak i IFX wykazały obiecujące wyniki w leczeniu opornej CS, ale ograniczenia dostępnych danych dotyczą obu leków. Adalimumab jawi się jako wartościowa opcja, potencjalnie oferująca bezpieczniejszy profil, szczególnie w odniesieniu do powikłań związanych z infekcjami.

Chociaż dowody są ograniczone do badań retrospektywnych, jak to często bywa w przypadku rzadkich chorób, dostarczają one cennych informacji, które mogą informować praktykę kliniczną i kierować przyszłymi badaniami. Jednak luki pozostają w optymalnym czasie, wyborze, dawce i czasie trwania inhibitorów TNF. Wyzwania te są dodatkowo komplikowane przez czynniki takie jak otyłość, immunogenność, niedokrwienna niewydolność serca, a także nierówności w dostępie do opieki i ubezpieczenia zdrowotnego. Rozwiązanie tych luk będzie wymagało solidnej współpracy wieloośrodkowej w celu przeprowadzenia badań prospektywnych i ustanowienia znormalizowanych protokołów, ostatecznie poprawiając wyniki dla pacjentów z tym złożonym i rzadkim schorzeniem.

Podsumowanie

Adalimumab stanowi innowacyjną opcję w leczeniu kardiologicznej sarkoidozy (CS), szczególnie w przypadkach opornych na standardową terapię. Badania obejmujące 240 pacjentów wykazały znaczącą skuteczność leku w poprawie funkcji lewej komory serca oraz redukcji aktywności zapalnej ocenianej w badaniu PET-CT. U większości pacjentów zaobserwowano całkowitą lub częściową rezolucję wychwytu 18F-FDG, co świadczy o skutecznym hamowaniu procesu zapalnego. Adalimumab umożliwił również redukcję lub całkowite odstawienie kortykosteroidów u znacznej części pacjentów. Lek charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa, z niższym wskaźnikiem infekcji w porównaniu do infliksymabu (4,0% vs 21,4%). Podskórna droga podania zwiększa komfort terapii. Główne wyzwania obejmują brak oficjalnych zatwierdzeń regulacyjnych, kwestie immunogenności oraz potrzebę dostosowania dawkowania u pacjentów z otyłością. Mimo obiecujących wyników, konieczne są dalsze badania prospektywne dla pełnego zrozumienia roli adalimumabu w leczeniu CS.