Adalimumab w leczeniu choroby Behçeta u dzieci – przełomowe wyniki badań

Czy znamy w pełni złożoność choroby Behçeta?

Choroba Behçeta w postaci jelitowej u dzieci stanowi poważne wyzwanie terapeutyczne, charakteryzując się nawracającymi owrzodzeniami układu pokarmowego, które mogą prowadzić do niebezpiecznych powikłań. Najnowsze badanie przeprowadzone w Szpitalu Dziecięcym w Xi’an rzuca nowe światło na skuteczność adalimumabu w leczeniu tej rzadkiej choroby u pacjentów pediatrycznych.

Choroba Behçeta to przewlekłe, nawracające zapalenie naczyń o charakterze układowym, charakteryzujące się nawracającymi owrzodzeniami jamy ustnej i narządów płciowych, zmianami skórnymi oraz zapaleniem błony naczyniowej oka. Może również zajmować układ nerwowy, serce, naczynia krwionośne, przewód pokarmowy, płuca, nerki i stawy. Ze względu na złożone mechanizmy etiopatologiczne i zmienne manifestacje kliniczne, schorzenie to lepiej charakteryzować jako zespół niż odrębną jednostkę chorobową. Gdy zajęty jest przewód pokarmowy, mówimy o jelitowej postaci choroby Behçeta, która dotyka głównie młodych dorosłych, stanowiąc 10-50% wszystkich przypadków, z najczęstszą lokalizacją zmian w okolicy krętniczo-kątniczej. W badaniu endoskopowym typowo stwierdza się głębokie owrzodzenia, a główne objawy kliniczne obejmują ból brzucha i biegunkę. Ciężkie przypadki mogą prowadzić do perforacji jelita, krwawienia, a nawet śmierci, co skutkuje złym rokowaniem.

Czy adalimumab to przełom w terapii Behçeta?

Leczenie choroby Behçeta jest złożone i ma na celu przede wszystkim kontrolę stanu zapalnego oraz zapobieganie powikłaniom. Choć powszechnie stosuje się kortykosteroidy i leki immunosupresyjne, część pacjentów wykazuje słabą odpowiedź na te terapie. Czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) odgrywa kluczową rolę w patogenezie choroby Behçeta, co potwierdzają podwyższone poziomy mRNA TNF-α w surowicy i zajętych tkankach pacjentów. Ponadto, rozpuszczalne receptory TNF 1 i 2 są wytwarzane w miejscach zapalenia i korelują z aktywnością zapalenia stawów w chorobie Behçeta, co podkreśla rolę TNF-α jako obiecującego celu terapeutycznego. Adalimumab, jako inhibitor TNF-α, wykazał obiecujące wyniki w leczeniu jelitowej postaci choroby Behçeta u dorosłych w kilku badaniach, jednak dane dotyczące jego zastosowania u dzieci są niezwykle ograniczone.

Zespół badawczy przeprowadził retrospektywną analizę kohortową obejmującą 8 dzieci (4 chłopców i 4 dziewczynki) ze zdiagnozowaną jelitową postacią choroby Behçeta, leczonych adalimumabem. Średni wiek pacjentów wynosił 11,9 ± 1,4 lat, a średni czas trwania choroby 10,5 miesiąca. Wszyscy pacjenci przeszli szczegółową diagnostykę, obejmującą badania endoskopowe, obrazowe oraz laboratoryjne. Diagnoza jelitowej postaci choroby Behçeta opierała się na Międzynarodowych Kryteriach Choroby Behçeta (ICBD) z 2014 roku oraz kryteriach diagnostycznych zaproponowanych przez Koreańską Grupę Współpracy ds. Choroby Behçeta z 2009 roku.

Przed rozpoczęciem terapii adalimumabem, u wszystkich dzieci występowały objawy ze strony przewodu pokarmowego – u 7 pacjentów (87,5%) ból brzucha (w tym u 3 również biegunka), a u 1 pacjenta (12,5%) wymioty. Co niepokojące, u 3 pacjentów (37,5%) wystąpiły poważne powikłania, w tym niedrożność jelit (n=3) i perforacja jelita (n=1). Pacjent nr 2 przeszedł zabieg chirurgicznej resekcji zajętego odcinka jelita (w tym segmentu z owrzodzeniem) i ileostomii z powodu perforacji jelita powikłanej niedrożnością. “Powikłania jelitowej postaci choroby Behçeta u dzieci mogą zagrażać życiu i wymagać natychmiastowej interwencji chirurgicznej” – podkreślają autorzy badania. Badania obrazowe, w tym tomografia komputerowa jamy brzusznej i miednicy, wykazały miejscowe pogrubienie ściany jelita u 7 pacjentów, co było zgodne z aktywnym stanem zapalnym.

Badanie endoskopowe wykazało owrzodzenia w okolicy krętniczo-kątniczej u 7 pacjentów, przy czym u 4 stwierdzono duże lub olbrzymie wrzody. Jeden pacjent miał izolowane owrzodzenia w końcowym odcinku jelita krętego. Badanie histopatologiczne próbek biopsyjnych potwierdziło ostre i przewlekłe zapalenie błony śluzowej z tworzeniem się owrzodzeń u wszystkich pacjentów. U wszystkich pacjentów występowały również manifestacje pozajelitowe, z owrzodzeniami jamy ustnej jako najczęstszym objawem (100%). Inne manifestacje obejmowały owrzodzenia sromu (n=2), owrzodzenia prącia (n=2), owrzodzenia okołoodbytnicze (n=4) i zmiany skórne (n=3). U 2 pacjentów zaobserwowano dodatni test patergii.

Przed włączeniem adalimumabu, 6 dzieci leczono prednizonem (0,75-1 mg/kg·d), a 3 immunosupresantami (talidomidem, 1,5-2,5 mg/kg·d), jednak mimo tych terapii, u wszystkich pacjentów utrzymywały się uporczywe lub nawracające objawy, co podkreśla oporny charakter choroby. Objawy u wszystkich 8 dzieci poważnie wpływały na ich codzienne życie.

Adalimumab podawano zgodnie z protokołem dawkowania opartym na masie ciała: dla dzieci o wadze od 17 kg do <40 kg: dawka początkowa (Dzień 1) 80 mg; druga dawka dwa tygodnie później (Dzień 15) 40 mg; dwa tygodnie później (Dzień 29) rozpoczęcie dawki podtrzymującej 20 mg co drugi tydzień. Dla dzieci ≥40 kg: dawka początkowa (Dzień 1) 160 mg; druga dawka dwa tygodnie później (Dzień 15) 80 mg; dwa tygodnie później (Dzień 29) rozpoczęcie dawki podtrzymującej 40 mg co drugi tydzień.

Jakie są rezultaty i bezpieczeństwo leczenia adalimumabem?

Wyniki terapii okazały się imponujące. Po leczeniu adalimumabem, u wszystkich pacjentów zaobserwowano całkowitą remisję objawów klinicznych, w tym całkowite wygojenie owrzodzeń jamy ustnej i narządów płciowych oraz zmian skórnych. Zanotowano również znaczące obniżenie poziomów markerów zapalnych – OB zmniejszyło się z 44,63 ± 43,48 mm/h do 10,50 ± 7,65 mm/h (p=0,046), a poziom hs-CRP z 43,87 ± 39,10 mg/L do 0,96 ± 0,67 mg/L (p=0,017).

Kontrolne badania endoskopowe wykazały całkowite wygojenie owrzodzeń u 6 pacjentów (75%), podczas gdy u pozostałych 2 pacjentów owrzodzenia zmniejszyły się do 50% ich pierwotnej wielkości. Czy te wyniki mogą zmienić podejście do leczenia jelitowej postaci choroby Behçeta u dzieci? Czas potrzebny do osiągnięcia całkowitej remisji wynosił średnio 8,83 ± 3,82 miesiąca (od 4 do 12 miesięcy). Po osiągnięciu całkowitej remisji, tych 6 dzieci kontynuowało leczenie adalimumabem.

Na podstawie objawów klinicznych i wyników badań endoskopowych, 2 pacjentów (pacjenci 5 i 7) wykazało poprawę. Pacjent 5 poprawił się po 6 miesiącach leczenia adalimumabem, z owrzodzeniami zmniejszającymi się do 50% ich pierwotnej wielkości i bez objawów klinicznych. Pacjent 7 poprawił się po 13 miesiącach leczenia adalimumabem, z owrzodzeniami zmniejszającymi się do 50% ich pierwotnej wielkości i bez objawów klinicznych. Pacjenci 5 i 7 kontynuowali leczenie adalimumabem.

Co równie istotne, adalimumab był dobrze tolerowany, a czas trwania leczenia u dzieci wynosił od 16 do 33 miesięcy. Jedynym odnotowanym działaniem niepożądanym był nawracający wyprysk na szyi u 1 pacjenta (12,5%). Nie zgłoszono żadnych poważnych działań niepożądanych, takich jak infekcje czy nowotwory, a rutynowe badania krwi oraz testy funkcji wątroby i nerek nie wykazały nieprawidłowości u żadnego z dzieci.

Skuteczność adalimumabu w tej kohorcie pediatrycznej jest zgodna z rosnącą liczbą dowodów potwierdzających rolę TNF-α jako centralnego mediatora w patogenezie jelitowej postaci choroby Behçeta. TNF-α nie tylko napędza ogólnoustrojowy stan zapalny, ale także przyczynia się do powstawania głębokich, penetrujących owrzodzeń charakterystycznych dla jelitowej postaci choroby Behçeta. “Znaczące zmniejszenie markerów zapalnych obserwowane w naszym badaniu podkreśla silne działanie przeciwzapalne adalimumabu” – zauważają badacze.

Całkowite wygojenie owrzodzeń u 6 z 8 pacjentów sugeruje, że wczesna interwencja z zastosowaniem inhibitorów TNF-α może zapobiec progresji choroby i zmniejszyć ryzyko powikłań, takich jak perforacja czy niedrożność. Jest to szczególnie istotne u pacjentów pediatrycznych, u których choroba może mieć bardziej agresywny przebieg niż u dorosłych. Zdolność adalimumabu do indukcji gojenia błony śluzowej i utrzymania długotrwałej remisji podkreśla jego potencjał jako biologicznej terapii pierwszego rzutu w pediatrycznej jelitowej postaci choroby Behçeta, szczególnie u pacjentów opornych na konwencjonalne leczenie, takie jak kortykosteroidy i immunosupresanty.

Podczas gdy skuteczność adalimumabu w jelitowej postaci choroby Behçeta u dorosłych została dobrze udokumentowana, dane w populacjach pediatrycznych pozostają ograniczone. Nasze badanie wykazało wysoki wskaźnik całkowitej remisji (75%). Co istotne, profil bezpieczeństwa adalimumabu w naszej kohorcie był doskonały, zgłoszono tylko jeden przypadek łagodnego wyprysku. Kontrastuje to z niektórymi badaniami u dorosłych, gdzie zgłaszano wyższe wskaźniki zakażeń lub reakcji w miejscu wstrzyknięcia, chociaż bezpośrednie porównania są ograniczone przez różnice w miarach wyników i czasie trwania leczenia. Korzystny profil bezpieczeństwa u dzieci może wynikać z ich ogólnie silnego układu odpornościowego i stosunkowo niewielkiej liczby chorób współistniejących. Jednak konieczne są długoterminowe badania follow-up, aby ocenić ryzyko rzadkich działań niepożądanych, takich jak nowotwory czy zakażenia oportunistyczne, które zgłaszano w populacjach dorosłych.

Jelitowa postać choroby Behçeta może obejmować wiele układów i ma różnorodne manifestacje kliniczne. Diagnoza wymaga badań endoskopowych i obrazowych, a istotne jest wykluczenie innych przyczyn owrzodzeń, takich jak gruźlica, nieswoiste zapalenia jelit i stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Leczenie jelitowej postaci choroby Behçeta jest złożone i zindywidualizowane, zależne od zajętych narządów, ciężkości i czasu trwania choroby. Celem leczenia jest zapobieganie i zmniejszanie ogólnoustrojowego stanu zapalnego. Do tej pory kortykosteroidy i leki immunosupresyjne były głównymi empirycznymi metodami leczenia jelitowej postaci choroby Behçeta; jednak niektórzy pacjenci słabo reagują na te terapie.

Wraz z postępem w zrozumieniu patogenezy jelitowej postaci choroby Behçeta, terapie celowane stały się punktem zainteresowania. TNF-α jest kluczowym mediatorem zapalnym w jelitowej postaci choroby Behçeta, a inhibitory TNF-α wykazały skuteczność w leczeniu tej choroby. Badania wykazały, że inhibitory TNF-α mogą szybko poprawiać objawy, zmniejszać poziomy hs-CRP, promować gojenie owrzodzeń i utrzymywać długotrwałą remisję przy dobrej tolerancji. Europejska Liga Przeciw Reumatyzmowi (EULAR) zaleciła stosowanie przeciwciał monoklonalnych anty-TNF-α w ciężkiej lub opornej na leczenie jelitowej postaci choroby Behçeta. Podczas gdy infliksymab był szeroko badany i wykazano jego skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu jelitowej postaci choroby Behçeta, dane dotyczące stosowania adalimumabu, szczególnie u dzieci, są ograniczone. W przypadku dzieci z chorobą Behçeta z zajęciem oczu i przewodu pokarmowego, adalimumab i infliksymab są lepsze od przeciwciał monoklonalnych etanerceptu. Rzeczywiste prospektywne badanie z Korei Południowej wykazało, że adalimumab jest bezpieczny i skuteczny u dorosłych pacjentów z jelitową postacią choroby Behçeta, ze znaczną poprawą objawów klinicznych i wskaźników aktywności choroby. Nasze badanie również wykazało bezpieczeństwo i skuteczność adalimumabu u dzieci.

Należy zauważyć kilka ograniczeń tego badania. Po pierwsze, jako jednoośrodkowa analiza retrospektywna, może być ona obarczona błędem selekcji. Po drugie, wielkość próby była stosunkowo mała, a okresy obserwacji i leki towarzyszące różniły się, co może wpływać na ocenę skuteczności krótko- i długoterminowej. Są to jednak powszechne problemy w badaniach retrospektywnych.

Podsumowując, adalimumab jest skuteczny i bezpieczny w leczeniu jelitowej postaci choroby Behçeta u dzieci, promując gojenie owrzodzeń i poprawiając objawy żołądkowo-jelitowe. Badanie to dostarcza klinicznych dowodów na stosowanie adalimumabu u dzieci z jelitową postacią choroby Behçeta.

Kluczowe wnioski dla lekarzy: (i) Jelitowa postać choroby Behçeta jest rzadką, ale ciężką manifestacją choroby Behçeta, szczególnie w populacji pediatrycznej. (ii) Obecnie nie ma lekarstwa na jelitową postać choroby Behçeta, a celem leczenia jest kontrola ostrych epizodów i zmniejszenie stanu zapalnego. (iii) Adalimumab jest nie tylko skuteczny, ale również dobrze tolerowany w leczeniu pediatrycznej jelitowej postaci choroby Behçeta, co czyni go realną opcją wczesnego i agresywnego leczenia.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone w Szpitalu Dziecięcym w Xi’an na grupie 8 dzieci z jelitową postacią choroby Behçeta wykazało znaczącą skuteczność adalimumabu w leczeniu tego schorzenia. Choroba Behçeta to przewlekłe, nawracające zapalenie naczyń o charakterze układowym, które w postaci jelitowej może prowadzić do poważnych powikłań, w tym perforacji jelita. W badanej grupie, po zastosowaniu adalimumabu, u wszystkich pacjentów zaobserwowano całkowitą remisję objawów klinicznych, a u 75% pacjentów całkowite wygojenie owrzodzeń jelitowych. Średni czas do osiągnięcia remisji wynosił około 9 miesięcy. Terapia była dobrze tolerowana, z minimalną liczbą działań niepożądanych. Wyniki badania sugerują, że adalimumab może być skuteczną opcją terapeutyczną pierwszego rzutu w leczeniu pediatrycznej jelitowej postaci choroby Behçeta, szczególnie u pacjentów opornych na konwencjonalne metody leczenia.