Adalimumab w leczeniu HS – skuteczność zwiększonej dawki

Czy adalimumab to odpowiedź na wyzwania leczenia HS?

Badanie retrospektywne obejmujące serię przypadków 40 pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego hidradenitis suppurativa (HS) zostało przeprowadzone w CHU de Québec-Université Laval w Kanadzie między styczniem 2020 a kwietniem 2024 roku. Celem badania była ocena skuteczności zwiększenia dawki adalimumabu u pacjentów z suboptymalną odpowiedzią na standardową dawkę, którzy nie wytworzyli przeciwciał przeciwko temu lekowi.

W badaniu wzięło udział 40 pacjentów z HS w wieku od 19 do 69 lat (średnia 40,8 lat), wśród których przeważały kobiety (77,5%). Większość pacjentów miała stadium II (57,5%) lub III (40%) w skali Hurley’a. Prawie połowa (45%) stanowili palacze, a 77,5% pacjentów miało BMI powyżej 25. Najczęstszymi chorobami współistniejącymi były: trądzik, torbiel pilonidalna, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze i zaburzenia lękowo-depresyjne. Przed włączeniem do badania pacjenci przeszli średnio pięć innych terapii, głównie doksycykliną, octanem triamcynolonu (dostawowo), metforminą i minocykliną.

Hidradenitis suppurativa to przewlekła dermatoza zapalna jednostek mieszkowo-łojowych, która dotyka głównie obszary wyprzeniowe. Objawia się zapalnymi guzkami, ropniami, przetokami skórnymi i bliznowaceniem, którym towarzyszy ból, nieprzyjemny zapach, znaczne obciążenie psychologiczne i obniżona jakość życia. Częstość występowania szacuje się na 1-4% populacji ogólnej, częściej u młodych dorosłych, kobiet i osób pochodzenia afrykańskiego. W patogenezie HS główną rolę odgrywają czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i interleukina 17.

Adalimumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym hamującym TNF-α. Został zatwierdzony przez Health-Canada w 2016 roku do leczenia umiarkowanego do ciężkiego HS u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na terapię konwencjonalną, w tym antybiotyki ogólnoustrojowe. Jednak około połowa pacjentów otrzymujących adalimumab z powodu HS nie osiąga znaczącej odpowiedzi klinicznej.

Jak mierzyć i interpretować skuteczność terapii adalimumabem?

Aktywność choroby oceniano za pomocą skali Hidradenitis Suppurativa Physician Global Assessment (HS-PGA) po minimum 12 tygodniach leczenia adalimumabem w stałej dawce. Pacjentów podzielono na trzy grupy: o niskiej aktywności (HS-PGA = 1-2, tj. bez aktywnych zmian), umiarkowanej aktywności (HS-PGA = 3-4, tj. do 5 ropni lub przetok i do 9 aktywnych guzków) i wysokiej aktywności choroby (HS-PGA = 5-6, tj. 6 lub więcej ropni lub przetok lub 10 lub więcej aktywnych guzków). Poprawę kliniczną definiowano jako przejście z wyższej do niższej kategorii aktywności choroby. Stężenie adalimumabu w surowicy oraz poziom przeciwciał przeciwko adalimumabowi (AAAs) mierzono po co najmniej 12 tygodniach leczenia stałą dawką, pobierając krew w ciągu 4 dni przed następnym wstrzyknięciem.

Z 40 zidentyfikowanych pacjentów, 12 musiało zostać wykluczonych z analizy: sześciu pacjentów nie zostało klinicznie ocenionych po pomiarze stężenia, dwóch pacjentów przedwcześnie przerwało leczenie adalimumabem (jeden pacjent rozwinął AAAs, a drugi paradoksalnego łuszczycę), a czterech pacjentów już przed pomiarem otrzymywało dawkę 80 mg tygodniowo. Ostatecznie analizowano 28 pacjentów: 12 pozostających na dawce 40 mg tygodniowo i 16, u których zwiększono dawkę do 80 mg tygodniowo.

Wyniki wskazują, że w grupie pacjentów pozostających na dawce 40 mg tygodniowo, 33,3% osiągnęło poprawę kliniczną, przy średnim stężeniu adalimumabu w surowicy wynoszącym 17,3 μg/ml. Stężenie u pacjentów, którzy nie uzyskali poprawy klinicznej wynosiło 15,5 μg/ml, a u tych z poprawą 18,1 μg/ml. Natomiast w grupie pacjentów, u których zwiększono dawkę do 80 mg tygodniowo, 43,8% uzyskało poprawę kliniczną (p = 0,576). W tej grupie średnie stężenie adalimumabu wzrosło istotnie z 7,8 μg/ml przed zwiększeniem dawki do 18,7 μg/ml po zwiększeniu (p < 0,001). Po zwiększeniu dawki do 80 mg tygodniowo, średnie stężenie u pacjentów bez poprawy klinicznej wynosiło 18,6 μg/ml (p = 0,080), a u pacjentów z poprawą 18,8 μg/ml (p = 0,897).

Drugorzędnymi celami badania było określenie parametrów wpływających na aktywność choroby oraz parametrów wpływających na stężenie adalimumabu w surowicy. Aby zmaksymalizować analizy stężenia adalimumabu, wykorzystano wszystkie dostępne pomiary, uzyskując łącznie 63 pomiary. Wyższe stężenie adalimumabu w surowicy było związane z niższą aktywnością choroby (p = 0,043). Parametry, które nie wpływały na aktywność choroby to wiek (p = 0,398), płeć (p = 0,148) i BMI (p = 0,148).

Odnośnie parametrów wpływających na stężenie adalimumabu w surowicy, pacjenci otrzymujący dawkę 40 mg tygodniowo mieli średnie stężenie 12,6 μg/ml, podczas gdy pacjenci otrzymujący 80 mg tygodniowo mieli średnie stężenie 16,9 μg/ml (p = 0,071). Wiek (p = 0,117), płeć (p = 0,148) i status palenia (p = 0,519) nie wpływały na stężenie adalimumabu. Natomiast pacjenci o prawidłowej masie ciała mieli istotnie wyższe średnie stężenie adalimumabu w porównaniu z pacjentami z nadwagą lub otyłością (p = 0,011).

Jakie ograniczenia i perspektywy ujawniają wyniki badań?

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym małą liczebność próby i retrospektywny charakter. Ze względu na niewielką liczbę pacjentów, większość wyników nie osiągnęła istotności statystycznej. Ponadto HS charakteryzuje się fazami zaostrzeń i remisji, co mogło wpłynąć na wyniki. W badaniu połączono pacjentów z otyłością i nadwagą, podczas gdy kilka badań wykazało, że tylko otyłość wpływa na HS. Pacjenci otrzymywali również inne leczenie miejscowe i ogólnoustrojowe, co mogło mieć wpływ na obserwowane efekty. Badanie ma nadreprezentację pacjentów z nieadekwatną odpowiedzią na adalimumab.

Podsumowując, w badanej populacji pacjentów z suboptymalną odpowiedzią na adalimumab w leczeniu HS, którzy nie wytworzyli przeciwciał przeciwko lekowi i mieli subterapeutyczne stężenie adalimumabu, zwiększenie dawki z 40 do 80 mg tygodniowo prowadziło do nieistotnej statystycznie poprawy odpowiedzi klinicznej. Zwiększenie dawki powodowało jednak istotny wzrost stężenia adalimumabu w surowicy. Stężenie adalimumabu miało znaczący wpływ na aktywność choroby, a BMI istotnie wpływało na stężenie leku. Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, czy zwiększenie dawki adalimumabu może znacząco poprawić odpowiedź kliniczną oraz określenia czynników wpływających na aktywność choroby i stężenie adalimumabu.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone w Kanadzie na grupie 40 pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego hidradenitis suppurativa (HS) oceniało skuteczność zwiększenia dawki adalimumabu. Większość uczestników stanowiły kobiety (77,5%) w stadium II lub III choroby według skali Hurley’a. Analiza wykazała, że zwiększenie dawki z 40 do 80 mg tygodniowo u pacjentów z suboptymalną odpowiedzią prowadziło do poprawy klinicznej u 43,8% badanych, w porównaniu do 33,3% w grupie pozostającej na standardowej dawce. Zaobserwowano istotny wzrost stężenia adalimumabu w surowicy po zwiększeniu dawki. Wyższe stężenie leku wiązało się z niższą aktywnością choroby, a pacjenci z prawidłową masą ciała osiągali lepsze wyniki terapeutyczne. Badanie, mimo pewnych ograniczeń metodologicznych, sugeruje potencjalne korzyści ze zwiększenia dawki adalimumabu u wybranych pacjentów z HS.