Adalimumab w leczeniu HS u młodzieży – przełomowe wyniki badań

Czy adalimumab to przełom w leczeniu HS u młodzieży?

Adalimumab u młodzieży z hidradenitis suppurativa – obiecujące wyniki w rzeczywistej praktyce klinicznej wskazują na skuteczność i bezpieczeństwo

Hidradenitis suppurativa (HS) to przewlekła, wyniszczająca choroba skóry, która znacząco wpływa na jakość życia pacjentów. Silny ból, nieprzyjemny zapach i wydzielina często towarzyszące zmianom HS prowadzą do fizycznego i psychicznego cierpienia. U znacznej liczby pacjentów choroba rozpoczyna się w okresie dojrzewania, a wczesne leczenie jest kluczowe dla zmniejszenia zachorowalności. W 2015 roku adalimumab stał się pierwszym lekiem biologicznym zatwierdzonym dla dorosłych z umiarkowaną do ciężkiej postacią HS, na podstawie wyników badań PIONEER, w dawce 40 mg co tydzień. Później otrzymał zatwierdzenie dla młodzieży w wieku 12-18 lat w Europie i USA, ale w połowie dawki zatwierdzonej dla dorosłych, czyli 40 mg co drugi tydzień. Jednak to rozszerzenie zatwierdzenia u nastolatków opierało się na ekstrapolacji z innych chorób, a brakowało rzeczywistych danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa adalimumabu w tej grupie wiekowej.

Hiszpańscy badacze postanowili wypełnić tę lukę, przeprowadzając wieloośrodkowe badanie, którego wyniki mogą zmienić podejście do leczenia HS u młodzieży. Celem badania było opisanie skuteczności, dawkowania i bezpieczeństwa adalimumabu u nastolatków z umiarkowaną do ciężkiej postacią HS w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej.

Badacze przeanalizowali dane 65 młodych pacjentów z 9 ośrodków HS z sześciu różnych regionów Hiszpanii (Madryt, Grenada, Walencja, Barcelona, Alicante i Baleary). Retrospektywne badanie objęło nastolatków w wieku 10-19 lat, którzy rozpoczęli leczenie adalimumabem między 2015 a 2023 rokiem. Około dwie trzecie pacjentów stanowiły dziewczęta. W momencie rozpoczęcia terapii średni wiek wynosił 15,5 lat, średnie BMI – 26,9, a średni czas trwania choroby – 4,4 roku. Dominującą dawką początkową było 80 mg co drugi tydzień, które zastosowano u 32 pacjentów (49,2%).

Jak mierzono skuteczność i co mówią wyniki badania?

Pacjenci z nadwagą lub otyłością częściej otrzymywali dawkę dla dorosłych (40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień) niż pacjenci z prawidłową masą ciała lub niedowagą (OR = 3,1, 95% CI = 0,97-9,7, wartość p = 0,052). Najczęstsze wcześniejsze leczenie systemowe obejmowało doustną klindamycynę (57% pacjentów), doksycyklinę (55%) i izotretynoinę (45%). Dziewiętnastu pacjentów (29,2%) otrzymało leczenie ryfampicyną, wszyscy oni byli również leczeni doustną klindamycyną, jednak informacje o tym, czy te leczenia były podawane jednocześnie, nie były dostępne.

Badanie porównywało skuteczność i bezpieczeństwo różnych schematów dawkowania: “dawki młodzieżowej” (40 mg co drugi tydzień) oraz “dawki dorosłej” (40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień). Skuteczność mierzono jako odsetek pacjentów osiągających Hidradenitis Suppurativa Clinical Response (HiSCR) po 6 miesiącach. HiSCR to zwalidowany punkt końcowy w HS, definiowany jako zmniejszenie o co najmniej 50% całkowitej liczby ropni i guzków zapalnych, bez zwiększenia liczby ropni i bez zwiększenia liczby sączących się przetok w porównaniu do wartości wyjściowej.

Wyniki okazały się niezwykle obiecujące – 76,9% nastolatków osiągnęło kliniczną odpowiedź HiSCR po 6 miesiącach leczenia. Zaobserwowano zmniejszenie wyniku IHS4 (International Hidradenitis Suppurativa Severity Score System) w ciągu pierwszych 6 miesięcy, które ogólnie utrzymywało się przez pierwszy rok. “Nasze dane sugerują, że adalimumab może być bardziej skuteczny w młodszym wieku niż u dorosłych, ponieważ w przedłużeniu badań PIONEER 48,9% dorosłych pacjentów osiągnęło HiSCR po 6 miesiącach, w porównaniu z 76,9% w naszej serii przypadków” – zauważają autorzy badania.

Jak radzić sobie z intensyfikacją i monitorować bezpieczeństwo leczenia?

Dziewiętnastu pacjentów wymagało intensyfikacji leku: 7 z 48 (14,6%) pacjentów, którzy rozpoczęli od dawki dla dorosłych (80 mg co drugi tydzień lub 40 mg co tydzień), i 12 z 17 pacjentów (70,6%), którzy rozpoczęli od dawki dla młodzieży (40 mg co drugi tydzień). Dawka młodzieżowa była związana z ryzykiem konieczności intensyfikacji (OR = 14,1, 95% CI: 3,8-52,4, wartość p <0,001), a związek ten był niezależny od wieku w momencie rozpoczęcia leczenia adalimumabem, ponieważ utrzymywał się zarówno u nastolatków w wieku 15 lat i poniżej, jak i powyżej 15 lat (wartości p: 0,012 i 0,006, odpowiednio).

Całkowity czas obserwacji podczas leczenia adalimumabem wyniósł 168,0 osobolat. Mediana czasu przeżycia leku dla adalimumabu wynosiła 5,6 roku (25. percentyl: 2,9 roku). Siedemnastu pacjentów (26,1%) wymagało przerwania leczenia, 12 (70,6%) z nich z powodu nieskuteczności, a 5 z powodu działań niepożądanych, z których 2 mogło później wznowić leczenie. Trzech pacjentów miało zmniejszoną dawkę z powodu dobrej kontroli choroby, wszyscy oni przeszli z dawki 80 mg co drugi tydzień.

Pod względem bezpieczeństwa, zatwierdzona dawka dla dorosłych wykazała podobny profil bezpieczeństwa jak dawka zatwierdzona dla młodzieży – działania niepożądane wystąpiły odpowiednio u 10,4% i 11,8% pacjentów. Całkowity czas obserwacji pod kątem działań niepożądanych wyniósł 186,8 osobolat, ponieważ obejmował czas do ostatniej wizyty pacjenta, niezależnie od tego, czy adalimumab został przerwany.

Działania niepożądane zgłoszono u 7 (10,8%) pacjentów, z czego 3 wymagało przerwania leczenia (4,6% wszystkich pacjentów). Pięć zdarzeń wystąpiło u pacjentów przyjmujących dawkę 80 mg co drugi tydzień, a dwa u pacjentów przyjmujących 40 mg co drugi tydzień. Najczęstszym działaniem niepożądanym były infekcje dróg oddechowych, u 3 pacjentów (2 z nich przerwało leczenie). Inne zgłaszane działania niepożądane obejmowały łuszczycę paradoksalną u 1 pacjenta (który wymagał przerwania leczenia), zawroty głowy i nudności u innego pacjenta (który wymagał przerwy w leczeniu, ale mógł je wznowić z dobrą tolerancją), miejscowy ból przy wstrzyknięciu u innego pacjenta (zmieniono na inną markę adalimumabu z dobrą tolerancją) oraz pogorszenie współistniejącego atopowego zapalenia skóry u innego pacjenta, które nie wymagało przerwania leczenia. Nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych w grupie wiekowej 10-14 lat (N = 12). Wszyscy pacjenci wrócili do zdrowia.

Inny pacjent, który przerwał leczenie adalimumabem z powodu nieskuteczności leku, rozpoczął leczenie infliksimabem i rozwinął leukocytoklastyczne zapalenie naczyń wiele tygodni po rozpoczęciu leczenia infliksimabem, które również ustąpiło.

Czy dawka dla dorosłych to lepsza strategia u nastolatków?

Interesujący jest fakt, że nie znaleziono jednoznacznych dowodów na to, że dawka dla dorosłych była skuteczniejsza niż dawka dla młodzieży w osiąganiu HiSCR po 6 miesiącach. Jednak dawka młodzieżowa (40 mg co drugi tydzień) była silnie związana z koniecznością intensyfikacji w celu utrzymania odpowiedzi. Sugeruje to, że dawka dla dorosłych (40 mg co tydzień lub równoważna 80 mg co drugi tydzień) może być lepszą opcją kontroli choroby, również u nastolatków. Czy zatem powinniśmy zrewidować obecne wytyczne dotyczące dawkowania adalimumabu u młodzieży? To pytanie staje się szczególnie istotne w kontekście długoterminowej skuteczności leczenia.

Warto również zauważyć, że 7 pacjentów przyjmujących dawkę dla dorosłych wymagało intensyfikacji do 80 mg co tydzień, aby utrzymać odpowiedź, co jest dawką pozarejestracyjną w tej grupie wiekowej.

Co ciekawe, tylko 4,6% nastolatków w tym badaniu wymagało przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych, w porównaniu do 15% dorosłych pacjentów w przedłużeniu badań PIONEER, gdzie średni czas ekspozycji na lek wynosił 2,2 roku (w porównaniu do 2,6 roku w tym badaniu).

Jakie wnioski płyną z porównań z dotychczasowymi badaniami?

Badanie ma pewne ograniczenia, takie jak brak grupy porównawczej w ocenie skuteczności ze względu na projekt badania, jego retrospektywny charakter oraz stosunkowo mała wielkość próby. Dodatkowo brakowało danych dotyczących jakości życia pacjentów. Jednak praca ma również wiele mocnych stron – jest to najdłuższa wieloośrodkowa seria przypadków nastolatków z umiarkowanym do ciężkiego HS leczonych adalimumabem, niemal podwajająca liczebność próby pacjentów z HS leczonych lekami biologicznymi włączonych do niedawnego przeglądu systematycznego.

W tym przeglądzie 93,9% (31/33) pacjentów poprawiło się dzięki różnym leczeniom biologicznym i różnym schematom, jednak nie można było określić żadnego pomiaru skuteczności. Niniejsze badanie, przeciwnie, dostarcza pomiarów przy użyciu zwalidowanych skal stosowanych w ocenie HS, takich jak HiSCR i IHS4, oraz jednego leczenia biologicznego (adalimumab), co dodaje spójności wynikom. W odniesieniu do danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa w tej grupie wiekowej, badanie to jest jedynym, które do tej pory zapewnia długi czas obserwacji w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej, w przeciwieństwie do danych z opisów przypadków wybranych do wcześniej wspomnianego przeglądu systematycznego.

Jak podkreślają autorzy badania: “Młodzież cierpiąca na HS może być szczególnie narażona na negatywne skutki tej upośledzającej choroby, ponieważ okres dojrzewania jest już trudnym etapem życia pod względem zdrowia psychicznego, a sama HS wiąże się ze zwiększonym lękiem, depresją i ryzykiem samobójstwa”. Skuteczne leczenie powinno być rozpoczęte bez opóźnienia, aby uniknąć uszkodzeń strukturalnych i psychologicznych w młodym wieku. Jednak pacjenci pediatryczni historycznie byli wykluczani z badań klinicznych HS, co prowadziło do opóźnień w uzyskiwaniu dowodów potwierdzających rozpoczęcie leczenia w tej grupie wiekowej.

Jak optymalizować leczenie adalimumabem u nastolatków?

Coraz więcej wytycznych regulacyjnych i dokumentów opowiada się za włączaniem dzieci i młodzieży do badań klinicznych dla dorosłych. Do czasu uzyskania optymalnych dowodów z tych badań i dużych prospektywnych rejestrów, wyniki tego badania wspierają rozpoczynanie leczenia adalimumabem u nastolatków z umiarkowanym do ciężkiego HS, z możliwością stosowania dawki dla dorosłych, jeśli jest to konieczne dla kontroli choroby.

Czy warto zatem rozważyć rozpoczynanie leczenia adalimumabem w dawce dla dorosłych u nastolatków z umiarkowanym do ciężkiego HS? Wyniki badania sugerują, że tak – zwłaszcza gdy weźmiemy pod uwagę znacznie mniejszą potrzebę późniejszej intensyfikacji dawki. Jakie czynniki powinny wpływać na wybór początkowej dawki? Badacze zauważyli, że pacjenci z nadwagą lub otyłością częściej otrzymywali dawkę dla dorosłych niż pacjenci z prawidłową masą ciała lub niedowagą.

W analizie jednowymiarowej badacze odkryli również interesujące zależności. Pacjenci z czasem trwania choroby ≤4 lat mieli większą szansę na osiągnięcie HiSCR w porównaniu do pacjentów z dłuższym czasem trwania choroby (OR = 3,2, 95% CI: 0,97-10,5, p = 0,053). Podobnie, pacjenci z mniejszym obciążeniem terapeutycznym (≤3 wcześniejsze terapie) mieli większą szansę na osiągnięcie HiSCR niż pacjenci z większym obciążeniem terapeutycznym (OR = 3,2, p = 0,053). Te wyniki podkreślają znaczenie wczesnej interwencji i sugerują, że wcześniejsze wprowadzenie leczenia biologicznego może przynieść lepsze wyniki.

Czy adalimumab powinien być stosowany jako leczenie pierwszego wyboru u nastolatków z HS? Jakie czynniki prognostyczne mogą pomóc w identyfikacji pacjentów, którzy najlepiej zareagują na tę terapię? Jak zoptymalizować dawkowanie w zależności od wieku, masy ciała i nasilenia choroby? Te pytania wciąż wymagają odpowiedzi, ale obecne badanie stanowi ważny krok w kierunku lepszego zrozumienia leczenia HS u młodzieży i może wpłynąć na przyszłe wytyczne dotyczące leczenia tej trudnej choroby w tej wrażliwej grupie wiekowej.

Podsumowanie

Wieloośrodkowe badanie hiszpańskie, obejmujące 65 młodych pacjentów z hidradenitis suppurativa (HS), wykazało wysoką skuteczność adalimumabu w tej grupie wiekowej. Po 6 miesiącach leczenia 76,9% pacjentów osiągnęło kliniczną odpowiedź HiSCR, co jest wynikiem znacznie lepszym niż u dorosłych (48,9%). Badanie wykazało, że dawka zatwierdzona dla młodzieży (40 mg co drugi tydzień) była silnie związana z koniecznością późniejszej intensyfikacji, podczas gdy dawka dla dorosłych (40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień) wykazywała lepszą kontrolę choroby przy podobnym profilu bezpieczeństwa. Działania niepożądane wystąpiły u 10,8% pacjentów, z czego tylko 4,6% wymagało przerwania leczenia. Istotnym czynnikiem prognostycznym okazał się czas trwania choroby – pacjenci z czasem trwania ≤4 lat oraz mniejszym obciążeniem terapeutycznym (≤3 wcześniejsze terapie) mieli większe szanse na osiągnięcie HiSCR. Wyniki badania sugerują potrzebę rewizji obecnych wytycznych dotyczących dawkowania adalimumabu u młodzieży oraz podkreślają znaczenie wczesnej interwencji w leczeniu HS.