Bezpieczeństwo infliksimabu i adalimumabu w leczeniu IBD u dzieci

Jakie są kluczowe aspekty bezpieczeństwa IFX i ADA w pediatrycznym IBD?

Badanie retrospektywne oparte na analizie danych z bazy FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) oceniło profile bezpieczeństwa infliksimabu (IFX) i adalimumabu (ADA) u dzieci z nieswoistymi zapaleniami jelit (IBD). Analiza objęła okres od pierwszego kwartału 2004 roku do pierwszego kwartału 2024 roku, uwzględniając zgłoszenia dotyczące pacjentów poniżej 18. roku życia, u których stosowano IFX lub ADA jako główny podejrzany lek w leczeniu IBD.

Badana populacja obejmowała 10 509 raportów zdarzeń niepożądanych związanych z IFX oraz 5 446 raportów związanych z ADA. W obu grupach przeważali pacjenci płci męskiej, a większość zgłoszeń dotyczyła nastolatków (70,36% dla IFX i 75,65% dla ADA). Istotna różnica wystąpiła w źródłach raportów – zdarzenia niepożądane związane z IFX były głównie zgłaszane przez pracowników ochrony zdrowia (83,81%), natomiast w przypadku ADA dominowały zgłoszenia od konsumentów (69,56%). Poważne zdarzenia niepożądane raportowano częściej w przypadku IFX (94,80%) niż ADA (49,83%), z hospitalizacją jako najczęściej zgłaszanym poważnym następstwem.

Najczęściej zgłaszanymi równoczesnymi lekami stosowanymi zarówno z IFX, jak i ADA były prednizon, metotreksat i azatiopryna. Zaobserwowano jednak istotne różnice w schematach terapii towarzyszących między oboma lekami (p < 0,05).

Co mówią sygnały niepożądanych zdarzeń o IFX i ADA?

Pięć najczęściej zgłaszanych regionów dla IFX i ADA było identycznych: Stany Zjednoczone, Niemcy, Kanada, Francja i Wielka Brytania, choć występowały znaczące różnice w częstości zgłoszeń między oboma lekami w USA, Niemczech i Kanadzie.

Analiza dysproporcjonalności wykazała odrębne profile zdarzeń niepożądanych dla obu leków. W przypadku IFX najczęściej zgłaszano reakcje związane z infuzją [N=823, ROR (95%CI)=10,8 (8,71-13,39)], obejmujące duszność, reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość, dyskomfort w klatce piersiowej, tachykardię, zmniejszenie saturacji tlenem, hipotensję, wstrząs anafilaktyczny i ucisk w gardle. Zidentyfikowano również zdarzenia związane z infekcjami, takie jak ropień okołoodbytniczy, zapalenie płuc, zapalenie tkanki łącznej, półpasiec oraz zakażenia dolnych dróg oddechowych. Nieoczekiwane sygnały obejmowały zwiększenie masy ciała, kamicę nerkową i upadki.

Dla ADA dominującymi zdarzeniami niepożądanymi były reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym ból, krwawienie, rumień, obrzęk, świąd, siniak, tworzenie grudek, pokrzywka i wysypka. Zaobserwowano także zaburzenia psychiatryczne (lęk, bezsenność, strach związany z wstrzyknięciem) oraz zaburzenia układu nerwowego (nieprawidłowe odczucia, niedoczulica). Na poziomie klas układów narządowych (SOC), dla ADA zidentyfikowano dwa istotne pozytywne sygnały: zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania [N=4654, ROR (95%CI)=2,50 (2,39-2,61)] oraz problemy związane z produktem [N=481, ROR (95%CI)=6,07 (5,13-7,17)].

Analiza czasu do wystąpienia zdarzeń niepożądanych (TTO) wykazała istotne różnice między lekami. Mediana TTO dla IFX wynosiła 579 dni (IQR: 159,25-1357 dni), podczas gdy dla ADA była znacznie krótsza – 79 dni (IQR: 21-293 dni). Większość zdarzeń niepożądanych związanych z ADA (52,84%) wystąpiła w ciągu pierwszych 90 dni leczenia, natomiast zdarzenia związane z IFX najczęściej pojawiały się między 361 a 1080 dniem terapii (28,87%). Warto zauważyć, że 61,47% zdarzeń niepożądanych związanych z IFX wystąpiło po pierwszym roku leczenia.

W zakresie infekcji, IFX wiązał się z większą liczbą zgłoszeń (644 przypadki) w porównaniu do ADA (94 przypadki), co kontrastuje z wcześniejszymi badaniami sugerującymi porównywalne wskaźniki poważnych infekcji między oboma lekami. Dla IFX zidentyfikowano 9 dodatkowych sygnałów zdarzeń niepożądanych związanych z infekcjami, w tym chorobę włosowatą, zapalenie szpiku kostnego, zakażenie rany, ropień kończyny, salmonellozę, ropień miednicy i gruźlicę. W przypadku ADA wykryto tylko 2 dodatkowe sygnały: wysypkę krostkową i zakaźne zapalenie jelit.

W zakresie chorób skóry, IFX wykazał silniejszy związek z występowaniem łuszczycy [N=191, ROR (95%CI)=2,19 (1,72-2,78)] oraz zespołem toczniopodobnym [N=39, ROR (95%CI)=4,64 (2,32-9,30)], podczas gdy ADA nie generował takich sygnałów. Szczególną uwagę zwrócono na zdarzenia psychiatryczne – próby samobójcze zidentyfikowano jako potencjalny sygnał dla IFX, natomiast ADA wiązał się z szerszym spektrum zaburzeń psychicznych, w tym obniżonym nastrojem, nerwowością, zmianami nastroju i atakami paniki.

Nie wykryto istotnych statystycznie sygnałów dotyczących nowotworów dla obu leków, jednak najczęściej zgłaszanymi nowotworami były różne typy chłoniaków. Dla IFX były to: chłoniak B-komórkowy (8 przypadków), wątrobowo-śledzionowy chłoniak T-komórkowy (7 przypadków) i białaczka (7 przypadków), natomiast dla ADA: choroba Hodgkina (8 przypadków), wątrobowo-śledzionowy chłoniak T-komórkowy (5 przypadków) i niezróżnicowany chłoniak (4 przypadki).

W zakresie zaburzeń układu nerwowego, dla IFX wykryto jeden potencjalny sygnał – stan przedomdleniowy [N=17, ROR (95%CI)=3,37 (1,33-8,54)], podczas gdy dla ADA potencjalne sygnały obejmowały utratę przytomności, niedoczulicę, senność i hipersomnię. Szczególnie utrata przytomności [N=17, ROR (95%CI)=5,35 (3,16-9,09)] charakteryzowała się zarówno wysoką częstością, jak i silnym sygnałem.

Czy wyniki badania zmieniają podejście do leczenia IBD?

Analiza wrażliwości, przeprowadzona na przypadkach monoterapii (2 903 zgłoszeń dla IFX i 2 190 dla ADA), potwierdziła główne wyniki badania, wskazując na spójność zidentyfikowanych sygnałów bezpieczeństwa niezależnie od stosowania leków towarzyszących. Analiza podgrupowa według typu zgłaszającego wykazała, że dla IFX zidentyfikowano 51 pozytywnych sygnałów w grupie pracowników ochrony zdrowia i 35 w grupie konsumentów, z 14 identycznymi terminami preferowanymi między obiema grupami. Dla ADA zidentyfikowano 121 pozytywnych sygnałów w grupie pracowników ochrony zdrowia i 54 w grupie konsumentów, z 22 identycznymi terminami preferowanymi między obiema grupami.

Badanie to dostarcza kompleksowej oceny profili bezpieczeństwa IFX i ADA w pediatrycznym IBD na podstawie danych z rzeczywistej praktyki klinicznej. Wyniki sugerują konieczność ścisłego monitorowania pacjentów pediatrycznych otrzymujących inhibitory TNF-α, ze szczególnym uwzględnieniem reakcji związanych z infuzją dla IFX oraz reakcji w miejscu wstrzyknięcia dla ADA. Należy również zwrócić uwagę na potencjalne poważne zdarzenia niepożądane, takie jak infekcje, choroby neurologiczne i zaburzenia psychiatryczne, które mogą wystąpić podczas terapii.

Mimo ograniczeń związanych z analizą danych z systemów spontanicznego zgłaszania, takich jak niedoszacowanie, niekompletne dane i błędy raportowe, badanie to dostarcza cennych informacji na temat profili bezpieczeństwa inhibitorów TNF-α w pediatrycznym IBD. Wyniki mogą pomóc klinicystom w podejmowaniu świadomych decyzji dotyczących wyboru terapii i strategii monitorowania pacjentów pediatrycznych z IBD leczonych inhibitorami TNF-α.

Podsumowanie

Retrospektywne badanie oparte na danych z bazy FAERS analizowało bezpieczeństwo infliksimabu i adalimumabu u dzieci z IBD w latach 2004-2024. Przeanalizowano 10 509 raportów dla IFX i 5 446 dla ADA, głównie dotyczących nastolatków płci męskiej. IFX charakteryzował się częstszymi poważnymi zdarzeniami niepożądanymi (94,80%) i reakcjami związanymi z infuzją, podczas gdy ADA powodował głównie reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń niepożądanych była znacząco krótsza dla ADA (79 dni) niż dla IFX (579 dni). IFX wiązał się z większą liczbą infekcji i silniejszym związkiem z łuszczycą oraz zespołem toczniopodobnym. Dla obu leków nie wykryto istotnych sygnałów dotyczących nowotworów, choć raportowano przypadki chłoniaków. Wyniki badania podkreślają konieczność ścisłego monitorowania pacjentów pediatrycznych podczas terapii inhibitorami TNF-α, szczególnie pod kątem reakcji związanych z podaniem leku, infekcji oraz zaburzeń neurologicznych i psychiatrycznych.