Biosimilary adalimumabu w leczeniu IBD u dzieci – skuteczność i bezpieczeństwo

Czym jest biosimilar ADA i dlaczego to ma znaczenie w PIBD?

Adalimumab biosimilar w leczeniu zapalnych chorób jelit u dzieci – długoterminowa trwałość i skuteczność terapii

Leczenie zapalnych chorób jelit (IBD) przeszło radykalną transformację w ostatnich dekadach, głównie dzięki lepszemu zrozumieniu patogenezy tych schorzeń oraz wprowadzeniu terapii celowanych, szczególnie leków biologicznych. Antagoniści czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α) byli pierwszymi lekami biologicznymi zatwierdzonymi w leczeniu IBD. Adalimumab (ADA) to w pełni humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 o wysokim powinowactwie do TNF-α, którego stosowanie znacząco wzrosło wśród pacjentów z IBD, zarówno dorosłych, jak i dzieci. Mimo wysokiej skuteczności, leki biologiczne są kosztowne i stanowią znaczącą część wydatków na opiekę zdrowotną. Po wygaśnięciu patentu na Humirę^® (AbbVie Biotechnology GmbH) w Europie w październiku 2018 roku, na rynku pojawiły się biosimilary, w tym ABP 501 (Amgevita^®, Amgen Europe B.V.) – pierwszy biosimilar adalimumabu zatwierdzony w Europie.

Mimo że istnieją dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa biosimilarów ADA u dorosłych pacjentów z IBD, wiedza na temat ich długoterminowego stosowania u dzieci pozostaje ograniczona. Dotychczasowe badania, w tym praca Dipasquale i wsp., wykazały wysokie wskaźniki utrzymania leczenia (85% po 1 i 2 latach) oraz niską częstość występowania działań niepożądanych (10%), jednak ograniczeniem tych badań była mała liczebność próby i stosunkowo krótki okres obserwacji. “Brak wystarczających dowodów skłonił nas do przeprowadzenia badania oceniającego długoterminową trwałość, skuteczność, bezpieczeństwo oraz implikacje kosztowe stosowania biosimilarów ADA u dzieci z IBD” – tłumaczą autorzy badania. Trwałość leczenia można uznać za ogólny wskaźnik powodzenia terapii, ponieważ odzwierciedla ogólną skuteczność, działania niepożądane i akceptację pacjenta.

Jak zaprojektowano badanie wpływu biosimilarów ADA?

Przeprowadzone badanie było obserwacyjnym, retrospektywnym badaniem kohortowym, prowadzonym w dwóch ośrodkach: Royal Hospital for Children and Young People w Edynburgu (regionalny ośrodek dla południowo-wschodniej Szkocji, obejmujący populację 1,4 miliona osób, z pełną rekrutacją wszystkich diagnoz PIBD przed 16 rokiem życia) oraz Gaslini Children’s Hospital w Genui (regionalny ośrodek dla Ligurii, obejmujący populację 1,5 miliona osób, będący ośrodkiem referencyjnym dla diagnoz PIBD przed 18 rokiem życia, przyjmujący również pacjentów z innych regionów Włoch). Do badania włączono wszystkich pacjentów pediatrycznych z IBD, którzy rozpoczęli leczenie biosimilarami ADA między październikiem 2018 a grudniem 2023 roku, z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym 6 miesięcy do 30 czerwca 2024 roku. IBD u dzieci (PIBD) diagnozowano zgodnie z kryteriami Porto. Koniec badania zdefiniowano jako przerwanie stosowania biosimilaru ADA, emigrację z regionu lub 30 czerwca 2024 roku.

Zbierano dane demograficzne, w tym płeć i wiek w momencie diagnozy, oraz wyjściową charakterystykę choroby, taką jak lokalizacja i zachowanie według klasyfikacji Paris, manifestacje pozajelitowe, operacje związane z IBD i wcześniejsze leczenie. Aktywność choroby oceniano na początku, po zakończeniu indukcji (jeśli dotyczyło), po 6, 12, 24 i 36 miesiącach oraz na końcu okresu obserwacji. Stan kliniczny oceniano za pomocą wskaźników aktywności choroby: Pediatrycznego Wskaźnika Aktywności Choroby Leśniowskiego-Crohna (PCDAI) dla pacjentów z CD oraz Pediatrycznego Wskaźnika Aktywności Wrzodziejącego Zapalenia Jelita Grubego (PUCAI) dla pacjentów z UC i IBDU. Dodatkowo monitorowano stan biochemiczny/hematologiczny poprzez pomiar hemoglobiny (Hb), OB, CRP i kalprotektyny kałowej (FC). Zbierano również dane dotyczące stężeń ADA i przeciwciał anty-ADA, gdy były dostępne.

Głównym celem badania była ocena długoterminowej trwałości leczenia biosimilarami ADA, definiowanej jako kontynuowanie leczenia bez konieczności przeprowadzenia operacji związanej z IBD, powrotu do preparatu oryginalnego, przerwania stosowania biosimilarów ADA lub rozpoczęcia innej zaawansowanej terapii. Drugorzędowe cele obejmowały: 1) identyfikację czynników predykcyjnych niepowodzenia leczenia biosimilarami ADA; 2) ocenę skuteczności biosimilarów ADA w osiąganiu remisji klinicznej i śluzówkowej (remisję kliniczną definiowano jako PCDAI lub PUCAI <10, a remisję śluzówkową jako FC <100 μg/g w połączeniu z remisją kliniczną); oraz 3) analizę bezpieczeństwa biosimilarów ADA.

Z uwagi na ograniczoną dostępność danych endoskopowych, wskaźniki gojenia błony śluzowej (MH) u pacjentów z CD szacowano przy użyciu Wskaźnika Nieinwazyjnego Zapalenia Błony Śluzowej (MINI), zwalidowanego nieinwazyjnego wskaźnika do oceny MH u dzieci z CD. Wskaźnik MINI waha się od -3 do 25, przy czym wartość poniżej 8 wskazuje na gojenie błony śluzowej.

Oceniono również koszty związane z lekami, na podstawie danych ze Scottish Drug Tariff i Włoskiej Agencji Leków. Koszty określono na podstawie wartości rynkowej w czasie stosowania biosimilaru (Amgevita^®, Hyrimoz^® i Imraldi^®). Oszczędności obliczono porównując całkowite koszty biosimilarów z równoważnymi kosztami preparatu oryginalnego.

Jakie są wyniki terapii biosimilarami ADA u dzieci?

Badanie objęło 130 pacjentów, z których większość stanowili chłopcy (62%), a mediana wieku w momencie diagnozy wynosiła 12,3 lat. Choroba Leśniowskiego-Crohna (CD) występowała u 88% pacjentów, wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC) u 5%, a niesklasyfikowane IBD (IBDU) u 6%. 31% pacjentów było jednocześnie leczonych lekami immunosupresyjnymi (tiopurynami lub metotreksatem), a 31% przeszło z preparatu oryginalnego po medianie czasu wynoszącej 15 miesięcy stosowania oryginatora. Wśród pacjentów, którzy przeszli z oryginatora, 80% było w remisji klinicznej, a 39% w remisji śluzówkowej. 13% pacjentów wcześniej otrzymywało infliksymab (IFX), z medianą czasu leczenia IFX wynoszącą 12 miesięcy. Wśród stosowanych biosimilarów znalazły się: ABP 501 (Amgevita^®) u 84% pacjentów, GP2017 (Hyrimoz^®) u 14% i SB5 (Imraldi^®) u 1% pacjentów.

Po medianie obserwacji wynoszącej 26 miesięcy (maksymalnie do 72 miesięcy), 67% pacjentów nadal pozostawało na leczeniu biosimilarami ADA. Prawdopodobieństwo trwałości leczenia wynosiło 93% po 6 miesiącach, 86% po 12 miesiącach, 75% po 24 miesiącach, 62% po 36 miesiącach i 57% po 54 miesiącach. 43 (33%) pacjentów przerwało stosowanie biosimilarów ADA po medianie czasu wynoszącej 14 miesięcy. Przyczyny przerwania leczenia obejmowały brak odpowiedzi pierwotnej (14%), wtórną utratę odpowiedzi (37%), działania niepożądane (33%), operacje związane z IBD (14%) i ciężką fobię igieł (2%), która nie reagowała na intensywną terapię zabawową.

Korzystając z analizy regresji Coxa skorygowanej o wiek w momencie diagnozy, pacjenci wcześniej narażeni na preparat oryginalny ADA wykazywali niższe ryzyko niepowodzenia leczenia biosimilarami ADA (skorygowany HR 0,51 [95% CI 0,27-0,99], p=0,047). Podobny trend zaobserwowano u pacjentów, którzy przeszli z preparatu oryginalnego, wykazując czynnik predykcyjny niższego ryzyka niepowodzenia (skorygowany HR 0,57 [0,30-1,10], p=0,098). Żadne inne czynniki, w tym podtyp PIBD, choroba okołoodbytowa, manifestacje pozajelitowe, wcześniejsza ekspozycja na IFX i terapia skojarzona, nie zostały zidentyfikowane jako czynniki predykcyjne niepowodzenia leczenia biosimilarami ADA.

Skuteczność biosimilarów ADA była imponująca – po 6 miesiącach 71% pacjentów osiągnęło remisję kliniczną, w porównaniu do 39% na początku badania. Wskaźnik remisji klinicznej uległ dalszej poprawie, osiągając 72% po 12 miesiącach. Również wskaźniki remisji śluzówkowej uległy poprawie, wzrastając z 17% na początku badania do 35% zarówno po 6, jak i po 12 miesiącach. Wśród 28 pacjentów z chorobą okołoodbytową, wskaźnik remisji (zarówno klinicznej, jak i radiologicznej) pozostał stosunkowo stabilny, z 68% pacjentów w remisji po 6 miesiącach, w porównaniu do 61% pacjentów na początku badania.

Podczas okresu obserwacji u pacjentów zaobserwowano statystycznie istotną poprawę wielu kluczowych parametrów od początku badania do 6 i 36 miesięcy. W szczególności, poziomy białka C-reaktywnego (CRP) obniżyły się z 3,4 mg/L na początku badania do 1,0 mg/L po 6 miesiącach i 1,0 mg/L po 36 miesiącach (p<0,001 i p=0,004, odpowiednio). Co szczególnie istotne, mediana poziomu kalprotektyny kałowej (FC) znacząco spadła z 789 μg/g na początku badania do 129 μg/g po 6 miesiącach i 76 μg/g po 36 miesiącach (p<0,001 dla obu porównań). Wskaźnik MINI obniżył się z 12,0 na początku badania do 5,0 po 6 miesiącach i do 3,0 po 36 miesiącach (p<0,001 dla obu).

67 (51%) pacjentów wymagało zwiększenia dawki po medianie czasu wynoszącej 7,5 miesiąca. Spośród nich, 31 (46%) pacjentów wymagało zwiększenia dawki z powodu niskich stężeń leku, 16 (24%) z powodu nawrotu choroby pomimo terapeutycznych stężeń leku, a 20 (30%) z powodu utrzymujących się wysokich poziomów kalprotektyny kałowej pomimo remisji klinicznej i terapeutycznych stężeń leku. Zwiększenie dawki prowadziło do poprawy odpowiedzi u 41 (61,2%) pacjentów. 22 z 31 (71%) pacjentów, którzy zwiększyli dawkę z powodu niskich stężeń leku, osiągnęło stężenia terapeutyczne, 11 z 16 (69%) pacjentów, którzy zwiększyli dawkę z powodu nawrotu choroby, odzyskało remisję kliniczną, a 8 z 20 (40%) pacjentów, którzy zwiększyli dawkę z powodu utrzymujących się wysokich poziomów FC, było w stanie znormalizować swoje FC. Jednak 6 z 67 (9%) pacjentów nie odpowiedziało na zwiększenie dawki i następnie przerwało leczenie ADA, podczas gdy 14 z 67 (21%) było w stanie skutecznie zmniejszyć dawkę po medianie czasu wynoszącej 7,0 miesięcy.

Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic między pacjentami, którzy wymagali zwiększenia dawki, a tymi, którzy tego nie wymagali, pod względem masy ciała, dawkowania ADA co 2 tygodnie czy jednoczesnej immunosupresji. Nie dziwi fakt, że stężenia ADA były znacząco niższe w grupie wymagającej zwiększenia dawki w porównaniu do grupy bez zwiększenia dawki.

Interesujące są dane dotyczące monitorowania stężeń leku (TDM) i immunogenności. Monitorowanie stężeń leku przeprowadzono u wszystkich pacjentów w badanej populacji. Pacjenci, którzy doświadczyli niepowodzenia leczenia biosimilarami ADA podczas okresu obserwacji, mieli niższe stężenia leku po 6 miesiącach w porównaniu do tych, którzy kontynuowali leczenie (10,7 μg/mL vs 12,0 μg/mL, p=0,007). Wykorzystując analizę krzywej ROC, zidentyfikowano punkt odcięcia wynoszący 11,6 μg/mL po 6 miesiącach, różnicujący pacjentów, którzy doświadczyli niepowodzenia leczenia biosimilarami ADA (AUC 0,683, p=0,007). Pacjenci ze stężeniami leku równymi lub wyższymi niż 11,6 μg/mL po 6 miesiącach mieli wyższe prawdopodobieństwo przeżycia bez niepowodzenia leczenia biosimilarami ADA (HR 0,23 [95% CI 0,10-0,52], p<0,001). Co istotne, te wyższe stężenia leku nie były związane ze zwiększoną częstością występowania działań niepożądanych. Taka sama analiza została przeprowadzona dla stężeń leku po indukcji, mierzonych po medianie czasu wynoszącej 7,1 tygodnia, i nie zidentyfikowano istotnego punktu odcięcia.

7 (5%) pacjentów rozwinęło przeciwciała anty-ADA podczas okresu obserwacji. Wśród nich, 3 pacjentów przerwało stosowanie ADA, 2 wyeliminowało przeciwciała poprzez zwiększenie dawki ADA, a u pozostałych 2 przeciwciała spontanicznie zniknęły bez żadnej interwencji.

Jak ocenić bezpieczeństwo i ekonomiczne aspekty leczenia?

W zakresie bezpieczeństwa, 46 (36%) pacjentów doświadczyło działań niepożądanych, najczęściej łuszczycy indukowanej anty-TNF-α i reakcji w miejscu wstrzyknięcia (każda występująca u 13% pacjentów). Biosimilary ADA przerwano z powodu działań niepożądanych u 14 pacjentów: 6 pacjentów przeszło na preparat oryginalny z powodu silnego bólu w miejscu wstrzyknięcia, 3 przerwało leczenie z powodu ciężkiej łuszczycy niereagującej na steroidy miejscowe, 1 z powodu ciężkiej infekcji (ropień śródczaszkowy i zapalenie szpiku kostnego, wymagające hospitalizacji i dożylnych antybiotyków), 1 z powodu łysienia, 1 z powodu chłoniaka Hodgkina i 1 z powodu podejrzenia reakcji alergicznej.

Co godne uwagi, jeden pacjent płci męskiej rozwinął chłoniaka Hodgkina 32 miesiące po rozpoczęciu leczenia biosimilarem ADA, przy czym przez ostatnie 18 miesięcy był na terapii skojarzonej z azatiopryną. Pacjent ten miał również pierwotną infekcję wirusem Epsteina-Barr (EBV) przed diagnozą chłoniaka. Przeszedł standardowy schemat chemioterapii i osiągnął całkowitą remisję chłonika do dnia dzisiejszego, pozostając w remisji IBD bez leczenia przez 2 lata.

Nie zaobserwowano istotnych różnic w trwałości leczenia biosimilarami ADA między kohortami szkocką i włoską, ani w drugorzędowych punktach końcowych. Co istotne, mediana stężeń ADA po 6 miesiącach była podobna w obu kohortach: 12,0 μg/mL w kohorcie szkockiej w porównaniu do 10,2 μg/mL w kohorcie włoskiej (p=0,11).

Istotny aspekt badania stanowi analiza kosztowa. Szacowane oszczędności wynikające z zastosowania biosimilarów ADA zamiast preparatu oryginalnego wyniosły około 5030 euro (4238 funtów) na pacjenta rocznie, czyli 419 euro (353 funty) na pacjenta miesięcznie. Bez zastosowania biosimilarów ADA, potencjalne oszczędności w wysokości co najmniej 1 579 067 euro (1 330 519 funtów) zostałyby utracone. Jak podkreślają autorzy: “Te znaczące oszczędności kosztów miałyby istotny wpływ na system opieki zdrowotnej, umożliwiając wcześniejszy i szerszy dostęp do terapii biologicznej oraz ułatwiając efektywną alokację ograniczonych zasobów finansowych”.

Wyniki badania mają kilka istotnych implikacji klinicznych. Po pierwsze, potwierdzają wysoką skuteczność i bezpieczeństwo biosimilarów ADA u dzieci z IBD, z wskaźnikiem trwałości leczenia podobnym do tego raportowanego dla preparatu oryginalnego ADA (68% pacjentów pediatrycznych z CD pozostających na ADA po medianie obserwacji wynoszącej 24 miesiące). Po drugie, wskazują na znaczenie monitorowania stężeń leku w celu optymalizacji terapii, szczególnie u pacjentów pediatrycznych. Wyższe stężenia leku po 6 miesiącach (≥11,6 μg/mL) były związane z większą trwałością leczenia, co sugeruje, że proaktywne monitorowanie stężeń leku może ułatwić personalizację optymalizacji leczenia. Po trzecie, sugerują, że strategie zwiększania dawki mogą być skuteczne u pacjentów z niskimi stężeniami leku lub utrzymującą się aktywnością choroby. Po czwarte, zwracają uwagę na problemy związane z podawaniem leku, szczególnie u pacjentów przechodzących z preparatu oryginalnego na biosimilar.

Odkryty punkt odcięcia (11,6 μg/mL) przekracza sugerowane poziomy w aktualnych wytycznych ECCO-ESPGHAN i wcześniejszej literaturze, ale jest zgodny z trendami obserwowanymi w nowszych badaniach, takich jak badanie PANTS, które wykazało, że optymalne progi stężeń leku przy przewidywaniu długoterminowej remisji wynoszą 10,1-12,0 mg/L w 14 tygodniu i >10 mg/L w 54 tygodniu. Podobnie, Lucafò i wsp. zidentyfikowali punkty odcięcia wynoszące 7,5 i 10,5 μg/mL w 22 tygodniu jako predykcyjne dla trwałej odpowiedzi w 52 i 82 tygodniu. Rinawi i wsp. również zaobserwowali, że stężenia ADA >10 μg/mL podczas leczenia podtrzymującego były związane z większym prawdopodobieństwem osiągnięcia remisji biochemicznej, endoskopowej i transmurowej u dzieci z CD na preparacie oryginalnym ADA. Odkrycia te podkreślają znaczenie TDM i wyższych dawek anty-TNF-α, szczególnie w populacji pediatrycznej.

Warto również zwrócić uwagę na problemy związane z bólem w miejscu wstrzyknięcia, który może być związany z urządzeniem lub techniką wstrzyknięcia, a nie z samą formulacją leku. Większa tolerancja strzykawek może być związana z lepszą kontrolą, jaką zapewniają nad prędkością i czasem trwania wstrzyknięcia. Ból w miejscu wstrzyknięcia powinien być brany pod uwagę u pacjentów stosujących biosimilary ADA, szczególnie po przejściu z preparatu oryginalnego, ponieważ może wpływać na przestrzeganie zaleceń przez pacjentów, a w konsekwencji na kontrolę aktywności choroby. Zespół IBD powinien badać strategie poprawy przestrzegania zaleceń, skupiając się na wyborze urządzeń do podawania leku, rozmiarach igieł i anatomicznym miejscu wstrzyknięcia. Dodatkowo, pacjenci i ich opiekunowie powinni otrzymać odpowiednie szkolenie w zakresie technik wstrzykiwania, w tym prawidłowego kąta wprowadzania igły i zapewnienia, że lek ma odpowiednią temperaturę. W opornych przypadkach można rozważyć stosowanie miejscowych środków znieczulających. Trwające postępy w systemach podawania leków mogą dodatkowo rozwiązać te wyzwania, w tym rozwój nieinjektowanych metod podawania podskórnego i nowych technologii.

Badanie to ma pewne ograniczenia, w tym retrospektywny charakter. Z tego powodu niewielu pacjentów przeszło ponowną ocenę endoskopową i radiologiczną, a te brakujące dane uniemożliwiły ocenę głębokiej remisji w “konwencjonalnym” sensie. Jednakże, próbowano oszacować MH przy użyciu wskaźnika MINI, który dostarczył zachęcających wyników. Dodatkowo, wskaźniki PUCAI i PCDAI były retrospektywnie obliczane, gdy były brakujące, ale aby zminimalizować potencjalne błędy systematyczne, robiono to tylko wtedy, gdy wszystkie wymagane elementy były wyraźnie udokumentowane w dokumentacji medycznej. Brak grupy kontrolnej na preparacie oryginalnym ADA stanowi kolejne ograniczenie tego badania, obok obecności innych potencjalnych czynników zakłócających. Zostały one częściowo złagodzone poprzez włączenie kolejnych pacjentów z dwóch różnych kohort europejskich. Należy również przyznać, że stężenia ADA były mierzone w dwóch kohortach przy użyciu dwóch różnych testów o różnych zakresach roboczych; mimo to, mediana stężeń leku była podobna w obu grupach.

Czy biosimilary ADA powinny być preferowaną opcją w leczeniu PIBD? W świetle przedstawionych danych, odpowiedź wydaje się twierdząca. Jak konkludują autorzy: “To pierwsze badanie z rzeczywistej praktyki klinicznej dotyczące długoterminowej trwałości biosimilarów ADA u pacjentów pediatrycznych z IBD, obserwowanych w dwóch różnych europejskich ośrodkach. Wysokie prawdopodobieństwo trwałości leczenia i dobre wskaźniki remisji klinicznej i śluzówkowej, wraz ze znacznymi oszczędnościami kosztów, potwierdzają efektywność kosztową biosimilarów ADA u dzieci, co wcześniej wykazano dla biosimilarów infliksymabu w pediatrycznym IBD”.

Podsumowanie

Badanie objęło 130 pacjentów pediatrycznych z zapalnymi chorobami jelit, z których większość (88%) cierpiała na chorobę Leśniowskiego-Crohna. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 26 miesięcy, 67% pacjentów kontynuowało leczenie biosimilarami adalimumabu. Skuteczność terapii potwierdzono wysokimi wskaźnikami remisji klinicznej, osiągającej 71% po 6 miesiącach i 72% po roku leczenia. Bezpieczeństwo terapii było zadowalające, z działaniami niepożądanymi występującymi u 36% pacjentów, głównie w postaci łuszczycy i reakcji w miejscu wstrzyknięcia. Istotnym aspektem było odkrycie, że stężenia leku powyżej 11,6 μg/mL po 6 miesiącach wiązały się z lepszymi wynikami leczenia. Zastosowanie biosimilarów przyniosło znaczące oszczędności, szacowane na około 5030 euro na pacjenta rocznie. Wyniki badania potwierdzają, że biosimilary adalimumabu stanowią skuteczną, bezpieczną i ekonomicznie korzystną opcję w leczeniu zapalnych chorób jelit u dzieci.