Biosymilary adalimumabu w HS: czy są równie skuteczne jak originator?

Czy biosymilary adalimumabu są równie skuteczne jak originator w leczeniu trądziku odwróconego?

Trądzik odwrócony (hidradenitis suppurativa, HS) to przewlekłe schorzenie zapalne skóry charakteryzujące się nawracającymi bolesnymi guzkami, ropniami, przetokami i bliznowaceniem w okolicach gruczołów apokrynowych. W umiarkowanych i ciężkich postaciach choroby leki biologiczne, w tym adalimumab, stanowią podstawę terapii wraz z leczeniem chirurgicznym. Jednak wysoki koszt tych preparatów ogranicza dostęp pacjentów do leczenia.

Biosymilary – biofarmaceutyki zaprojektowane tak, aby odtwarzać skuteczność, bezpieczeństwo i jakość oryginalnego biologiku przy niższych kosztach – miały poprawić dostępność terapii. Problem w tym, że formalne badania III fazy dla biosymilarnego adalimumabu w HS nigdy nie zostały przeprowadzone. Równoważność przyjęto na podstawie badań w łuszczycy, co może nie odzwierciedlać specyfiki HS.

Pojawiające się doniesienia sugerują, że przestawienie z originatora na biosymilar może prowadzić do utraty odpowiedzi na leczenie, działań niepożądanych i obniżonej adherencji pacjentów. W kontekście HS, gdzie opcje biologiczne są ograniczone, kluczowe jest potwierdzenie, czy biosymilary rzeczywiście zapewniają porównywalne wyniki kliniczne.

Jak przeprowadzono analizę skuteczności originatora i biosymilaru?

Wieloośrodkowe badanie obserwacyjne objęło dane z trzech klinik HS w Australii, zebrane między kwietniem 2021 a grudniem 2024. Analizie poddano dwie odrębne grupy pacjentów wcześniej nieleczonych biologicznie.

Pierwsza grupa (pacjenci dotychczas nieleczeni biologicznie) obejmowała 313 pacjentów rozpoczynających terapię originatorem (n=186) lub biosymilarem adalimumabu (n=127). Druga grupa (przestawieniowa) składała się z 71 pacjentów, którzy po osiągnięciu odpowiedzi klinicznej na originator w 16. tygodniu zostali przestawieni na biosymilar z powodów pozamedycznych (oszczędności kosztów w systemie zdrowia), oraz 71 dopasowanych pacjentów kontynuujących terapię originatorem.

Wszyscy pacjenci otrzymywali ten sam schemat dawkowania zgodny z zaleceniami FDA/EMA/TGA: 160 mg w tygodniu 0, następnie 80 mg co 2 tygodnie. Odpowiedź kliniczną mierzono za pomocą wskaźników HiSCR-50, HiSCR-75 oraz IHS4-55. Analizowano również czas do utraty odpowiedzi klinicznej oraz czynniki demograficzne i chorobowe wpływające na wyniki.

Jakie różnice zaobserwowano między originatorem a biosymilarem u pacjentów wcześniej nieleczonych?

W 16. tygodniu terapii odsetek pacjentów osiągających HiSCR-50 był podobny w obu grupach (63,4% originator vs 57% biosimilar; p=0,27). Jednak już na tym etapie widoczna była przewaga originatora w osiąganiu głębszej odpowiedzi – HiSCR-75 uzyskało 33% pacjentów na originatorze vs 30% na biosymilarze (p=0,008).

Różnice te pogłębiły się znacząco w 52. tygodniu obserwacji. Odpowiedź HiSCR-50 utrzymało 51% pacjentów leczonych originatorem vs tylko 24% na biosymilarze (p=0,0001). Podobny trend zaobserwowano dla HiSCR-75 (24% vs 14%; p=0,0076) oraz IHS4-55 (45% vs 22%; p=0,0001).

Analiza czasu do zdarzenia wykazała, że mediana czasu do utraty odpowiedzi wynosiła 100 tygodni dla originatora vs 52 tygodnie dla biosymilaru. Oznacza to, że w dowolnym momencie pierwszych 104 tygodni terapii ryzyko utraty odpowiedzi było 2,73-krotnie wyższe w grupie biosymilaru (95% CI: 1,88-3,95; p<0,0001).

Analiza regresji potwierdziła, że stosowanie biosymilaru wiązało się z 77% wzrostem szans na utratę odpowiedzi klinicznej (OR=1,767; 95% CI: 1,063-2,960; p=0,03) po uwzględnieniu stadium Hurleya i BMI. Innymi istotnymi czynnikami ryzyka były zaawansowane stadium choroby (OR=3,846) oraz wyższe BMI (OR=1,051).

Co się dzieje, gdy pacjent z dobrą odpowiedzią zostaje przestawiony na biosymilar?

Grupa przestawieniowa dostarczyła równie niepokojących danych. Pacjenci, którzy po osiągnięciu odpowiedzi HiSCR-50 w 16. tygodniu zostali przestawieni z originatora na biosymilar, wykazywali znacząco krótszy czas utrzymania odpowiedzi.

Mediana czasu do utraty odpowiedzi wynosiła 50 tygodni po przestawieniu na biosymilar vs 87 tygodni u kontynuujących originator (p=0,0003). Hazard ratio wynosił 2,42 (95% CI: 1,32-3,34), co oznacza ponad dwukrotnie wyższe ryzyko utraty odpowiedzi po zmianie preparatu.

Co więcej, analiza regresji wykazała, że przestawienie na biosymilar zwiększało szanse utraty odpowiedzi klinicznej aż o 181% (OR=2,807; 95% CI: 1,633-3,399; p=0,02), nawet po uwzględnieniu stadium Hurleya i BMI.

„Pacjenci przestawieni na biosymilarny adalimumab doświadczali mediany czasu do utraty odpowiedzi wynoszącej 50 tygodni w porównaniu z 87 tygodniami u tych, którzy pozostali na originatorze” – piszą autorzy badania.

Jak te wyniki mają się do dotychczasowej wiedzy o biosymilarach w HS?

Dotychczasowa literatura przedstawia mieszane perspektywy skuteczności biosymilaru adalimumabu w HS. Niewielkie serie przypadków sugerowały obiecujące wskaźniki HiSCR, jednak były ograniczone małymi liczebnościami i krótkimi okresami obserwacji. Dodatkowo, w niektórych przypadkach równoczesne stosowanie metotreksatu budziło wątpliwości co do samodzielnej skuteczności biosymilaru.

Z drugiej strony, wieloośrodkowe badanie obejmujące 326 pacjentów z HS wykazało przewagę originatora (82,2% skuteczności) nad biosymilarem (60,5%) po 10 miesiącach leczenia. Te wyniki są spójne z obecnymi odkryciami, potwierdzając obserwację, że pacjenci rozpoczynający terapię originatorem mają większe szanse osiągnięcia trwałej odpowiedzi klinicznej.

Problemy z utratą skuteczności i zwiększonymi działaniami niepożądanymi po niemedycznym przestawieniu z originatora na biosymilar raportowano u nawet 58,8% pacjentów z HS. Działania niepożądane, szczególnie ból w miejscu wstrzyknięcia, znacząco obniżały tolerancję i przyczyniały się do wysokich wskaźników przerwania leczenia – do 43,2% pacjentów przerywało terapię biosymilarem po przestawieniu.

Co niepokojące, choć powrót do originatora rozwiązywał większość reakcji w miejscu wstrzyknięcia, jedna trzecia pacjentów nie odzyskała początkowej odpowiedzi klinicznej, co sugeruje potencjalnie nieodwracalne zmiany immunologiczne.

Co to oznacza dla codziennej praktyki dermatologicznej?

Wyniki tego badania niosą istotne konsekwencje dla lekarzy leczących pacjentów z trądzikiem odwróconym. Po pierwsze, u pacjentów rozpoczynających terapię biologiczną warto rozważyć pierwszeństwo originatora adalimumabu, szczególnie w przypadkach zaawansowanej choroby (stadium Hurleya III) lub u pacjentów z wysokim BMI – czynników zwiększających ryzyko utraty odpowiedzi.

Po drugie, niemedyczne przestawienie z originatora na biosymilar u pacjentów stabilnie reagujących na terapię powinno być bardzo ostrożnie rozważane. Ryzyko utraty odpowiedzi wynosi ponad 180%, a proces ten może być nieodwracalny nawet po powrocie do originatora.

Autorzy badania podkreślają również konieczność przeprowadzenia dedykowanych badań równoważności biosymilaru w HS, zamiast przyjmowania ekstrapolacji wyników z łuszczycy. HS i łuszczyca to odmienne schorzenia o różnej patofizjologii, co może wpływać na odpowiedź na biosymilarne preparaty.

„Te odkrycia podkreślają potrzebę starannej oceny i spersonalizowanego stosowania biosymilarów w praktyce klinicznej” – konkludują autorzy.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Badanie ma charakter obserwacyjny, co wiąże się z ryzykiem wpływu niekontrolowanych czynników zakłócających. Rozmiar próby, szczególnie w grupie przestawień (71 pacjentów w każdej grupie), może być niewystarczający do wykrycia subtelniejszych różnic między preparatami.

Autorzy nie dysponowali danymi o poziomach przeciwciał przeciwko lekowi (ADA – anti-drug antibodies), co mogłoby pomóc wyjaśnić mechanizm obserwowanych różnic. Dodatkowo, analiza obejmowała różne dostępne biosymilary adalimumabu, które mogą różnić się nieznacznie składem pomocniczym i procesem produkcji.

Mimo tych ograniczeń, wieloośrodkowy charakter badania i wykorzystanie danych z rzeczywistej praktyki klinicznej zwiększają możliwość uogólnienia wyników. Dopasowana analiza grup przestawieniowych oraz uwzględnienie znanych czynników zakłócających (stadium Hurleya, BMI, obecność przetok) wzmacniają wiarygodność wniosków.

Czy biosymilary adalimumabu są rzeczywiście równoważne originatorowi w leczeniu HS?

To wieloośrodkowe badanie z rzeczywistej praktyki klinicznej dostarcza przekonujących dowodów, że biosymilarny adalimumab może nie być klinicznie równoważny originatorowi w leczeniu trądziku odwróconego. Pacjenci rozpoczynający terapię biosymilarem osiągają niższe wskaźniki odpowiedzi (24% vs 51% HiSCR-50 w 52. tygodniu) i dwukrotnie krótszy czas utrzymania odpowiedzi (52 vs 100 tygodni).

Szczególnie niepokojące są wyniki dotyczące niemedycznego przestawienia – pacjenci tracą odpowiedź średnio po 50 tygodniach vs 87 tygodni u kontynuujących originator, a ryzyko utraty odpowiedzi wzrasta o 181%. Te różnice utrzymują się nawet po uwzględnieniu kluczowych czynników prognostycznych, takich jak stadium choroby czy BMI.

Wyniki te podważają obecną praktykę przyjmowania równoważności biosymilaru na podstawie badań w łuszczycy i podkreślają pilną potrzebę przeprowadzenia dedykowanych badań klinicznych w HS. W przyszłości podobne wyzwania mogą dotyczyć biosymilarów leków anty-IL-12/23 i anty-IL-17, które również wchodzą na rynek. Lekarze powinni być świadomi tych różnic przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych, szczególnie w kontekście przestawień pozamedycznych.