Biosymilary adalimumabu w terapii łuszczycy – przełomowe wyniki badań

Czy biosymilary adalimumabu rewolucjonizują leczenie łuszczycy?

Biosymilary adalimumabu wykazują podobną skuteczność w leczeniu łuszczycy – wyniki duńskiego badania kohortowego pokazują brak istotnych różnic w przeżywalności leku między GP2017 i SB5. Badanie to dostarcza cennych informacji dla dermatologów rozważających zmianę terapii u pacjentów.

Łuszczyca to przewlekła choroba zapalna skóry, która dotyka około 5% populacji duńskiej i 3% mieszkańców Europy Zachodniej. Leczenie tej choroby przebiega etapowo, w zależności od jej nasilenia. W przypadku umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej, leczenie biologiczne może być zastosowane po niepowodzeniu konwencjonalnej terapii systemowej lub gdy jest ona przeciwwskazana.

Wraz z wygaśnięciem wyłączności patentowej dla biologicznych leków oryginalnych, na rynku pojawiły się ich biosymilary, zatwierdzone przez organy regulacyjne. Aby zapewnić bezpieczeństwo i podobieństwo biosymilarów, muszą one wykazywać brak istotnych różnic w porównaniu z lekiem oryginalnym pod względem struktury, aktywności biologicznej, skuteczności, bezpieczeństwa i profilu immunogenności. “Chociaż biosymilary mogą być klinicznie podobne do oryginatora, często w granicach równoważności ±15%, niewiele badań porównuje biosymilary tego samego oryginatora” – zauważają autorzy badania.

Na czym polega badanie i dlaczego jest istotne?

Warto podkreślić, że choć biosymilary mogą być klinicznie podobne do oryginatora, jeden biosymilar może być nieco lepszy, a drugi nieco gorszy, co ostatecznie może prowadzić do tego, że jeden przewyższa drugi. Dlatego istotne jest zbadanie, czy te podobieństwa utrzymują się przy porównywaniu biosymilarów tego samego oryginatora.

Duńscy naukowcy przeprowadzili badanie mające na celu porównanie dwóch biosymilarów adalimumabu – GP2017 i SB5 – poprzez analizę przeżywalności leku po obowiązkowej, niemedycznej zmianie z oryginatora na biosymilar. Badanie objęło roczny okres obserwacji. Leki były dostarczane na podstawie regionalnej, co pozwoliło na pseudorandomizowany projekt badania obserwacyjnego, naśladujący randomizację klastrową. Warto zaznaczyć, że badanie to stanowi kontynuację wcześniejszego badania autorów dotyczącego przeżywalności leku biosymilarów jako całości w porównaniu z oryginatorem adalimumabu.

Dane do badania pochodziły z duńskiego rejestru narodowego DERMBIO, który zawiera informacje o wszystkich pacjentach z rozpoznaniem łuszczycy plackowatej leczonych biologicznie lub nowymi immunomodulatorami (np. apremilastem) poza badaniami klinicznymi. Dane są dostępne od 2007 r. do listopada 2019 r., a ich rejestracja jest obowiązkowa dla wszystkich dermatologów przepisujących lub zarządzających lekami biologicznymi.

Do badania włączono wszystkich pacjentów z łuszczycą, którzy przeszli obowiązkową zmianę z oryginatora adalimumabu na biosymilar GP2017 lub SB5 w okresie od 1 listopada 2018 r. do 30 kwietnia 2019 r. We wschodniej Danii (Region Stołeczny i Region Zelandii) przejście odbywało się na GP2017, podczas gdy w zachodniej Danii (Region Północny, Środkowy i Południowy) na SB5. Z początkowej populacji 568 pacjentów, 43 zostało wykluczonych. Spośród pozostałych 525 pacjentów, 268 przeszło na GP2017, a 257 na SB5.

W grupie SB5 mediana wieku wynosiła 52,0 lat (IQR: 42,0-62,0 lat), mediana czasu leczenia oryginatorem adalimumabu przed zmianą wynosiła 7,2 lat (IQR: 5,2-9,8 lat), 27,6% stanowiły kobiety, a 22,2% miało łuszczycowe zapalenie stawów (PsA). Dla GP2017 mediana wieku wynosiła 51,0 lat (IQR: 41,0-61,0 lat), średni czas leczenia oryginatorem adalimumabu przed zmianą wynosił 6,8 lat (IQR: 4,9-10,0 lat), 27,3% stanowiły kobiety, a 24,3% miało PsA.

Głównym punktem końcowym było przerwanie leczenia w ciągu pierwszego roku, niezależnie od przyczyny przerwania. Pacjenci byli cenzurowani po roku aktywnego leczenia biosymilarem, na który początkowo przeszli. “Chcieliśmy zbadać, czy istnieją różnice w skuteczności klinicznej między tymi dwoma biosymilarami, które mogłyby wpłynąć na decyzje terapeutyczne” – wyjaśniają badacze.

Jakie wyniki przyniosły analizy kliniczne?

Warto podkreślić, że duński system opieki zdrowotnej jest finansowany z podatków, a leczenie biologiczne jest zarządzane i zapewniane przez specjalistyczne ośrodki medyczne bez współpłacenia. Wytyczne dotyczące terapii biologicznej w łuszczycy są wydawane przez Krajową Radę RADS (do 2017 r.) i Duńską Radę ds. Leków (od 2017 r.). Obowiązkowa niemedyczna zmiana została określona przez Duńską Radę ds. Leków i krajową instytucję Amgros i została zastosowana do większości pacjentów, z wyjątkiem dzieci lub w przypadkach przeciwwskazań medycznych.

Wyniki badania wykazały, że podczas całkowitego okresu obserwacji wynoszącego 503 osobolata, 7,1% pacjentów leczonych biosymilarem GP2017 przerwało leczenie w porównaniu z 7,4% wśród pacjentów leczonych SB5 (współczynnik ryzyka [HR] 1,11 [95% przedział ufności [CI] 0,58-2,12]). Najczęstszą przyczyną przerwania był brak efektu, który wystąpił u 20 (52,6%) pacjentów (13 [34,2%] GP2017 vs 7 [18,4%] SB5). Działania niepożądane doprowadziły do przerwania leczenia u 12 (31,6%) pacjentów (3 [7,9%] GP2017 vs 9 [23,7%] SB5). U 6 (15,8%) pacjentów przyczyna przerwania nie była związana z brakiem efektu lub działaniami niepożądanymi (3 [7,9%] GP2017 vs 3 [7,9%] SB5).

Przeprowadzono również analizę podgrup obejmującą pacjentów z czasem leczenia oryginatorem adalimumabu krótszym niż 2 lata. Podobnie jak w głównym wyniku, analiza podgrup nie wykazała różnicy w przeżywalności leku między GP2017 i SB5.

Dodatkowa analiza wrażliwości porównująca biosymilary z grupą dopasowaną pod względem propensity score pacjentów leczonych oryginatorem adalimumabu również nie wykazała istotnych różnic w przeżywalności leku. Do analizy wrażliwości wybrano 450 pacjentów z grupy oryginatora adalimumabu przy użyciu dopasowania propensity score (52,5% z zachodniej Danii i 47,3% z wschodniej Danii). Przy porównaniu oryginatora i biosymilarów za pomocą krzywych przeżycia Kaplana-Meiera i modelu regresji proporcjonalnego hazardu Coxa, nie było dowodów przeciwko hipotezie zerowej, tj. że nie było różnicy w przeżywalności leku (GP2017: HR 1,01 [95% CI 0,53-1,92]; SB5: HR 1,25 [95% CI 0,68-2,29]).

Badacze ocenili również wskaźnik PASI (Psoriasis Area and Severity Index) przed i po zmianie leku, nie stwierdzając znaczących zmian – PASI pozostał głównie niezmieniony w ciągu pierwszych 120 dni (40,9% dla SB5 i 43,1% dla GP2017). Po zmianie, poprawę PASI stwierdzono u 1,6% pacjentów zmieniających na SB5 i 1,9% pacjentów zmieniających na GP2017, podczas gdy PASI pogorszył się u 1,9% pacjentów zmieniających na GP2017 i 2,0% pacjentów zmieniających na SB5. Choroba była uznawana za poprawioną, jeśli PASI zmniejszył się o więcej lub równo 3 punkty, pogorszoną, jeśli PASI zwiększył się o więcej lub równo 3 punkty, i niezmienioną, jeśli PASI miał bezwzględną różnicę mniejszą niż 3 punkty.

Co oznaczają wyniki dla codziennej praktyki dermatologa?

Czy wyniki tego badania mogą wpłynąć na praktykę kliniczną dermatologów? Z pewnością dostarczają one cennych informacji na temat bezpieczeństwa przejścia z leku oryginalnego na biosymilary w leczeniu łuszczycy. “Chociaż wiele krajów europejskich przyjęło biosymilary, inne wykazały wahanie, głównie ze względu na obawy dotyczące ich skuteczności i bezpieczeństwa” – podkreślają autorzy badania.

Chociaż wyniki tego badania wskazywały na brak różnic w przeżywalności leku między biosymilarami (GP2017 i SB5), przeżywalność leku może nie mierzyć bezpośrednio samej skuteczności. W analizie wrażliwości badacze zbadali PASI przed i po zmianie. Wszystkie wyniki wskazywały na podobną skuteczność obu biosymilarów, a także stabilny PASI przed i po zmianie. Ustalenia te są zgodne z innymi badaniami przeprowadzonymi na biologicznych biosymilarach różniących się od oryginatora adalimumabu.

Badacze spekulują, że prezentowane wyniki, wraz z wcześniejszymi badaniami, mogą sugerować, że przejście między biosymilarami prawdopodobnie nie wpłynie negatywnie na kontrolę choroby. Ta hipoteza może znaleźć dalsze poparcie w badaniu klinicznym fazy III dla pacjentów z łuszczycą, w którym wielokrotne przejścia między oryginatorem adalimumabu a biosymilarem GP2017 nie wykazały zauważalnego wpływu na skuteczność, bezpieczeństwo lub immunogenność. Jednak potrzebne są dalsze badania, aby zweryfikować tę hipotezę.

Jedną z mocnych stron badania był ogólnokrajowy charakter duńskich baz danych oraz wykorzystanie geografii jako zmiennej instrumentalnej, sprzyjającej pseudo-randomizacji, która naśladuje projekt randomizowanego badania klinicznego. Wśród głównych ograniczeń wymieniono potencjalne nierozwiązane czynniki zakłócające, takie jak wcześniejsze doświadczenie leczenia lub warunki życia, które mogą różnić się między zachodnią a wschodnią Danią, a także użycie konwencjonalnej przeżywalności leku mierzonej jedynie przez przerwanie, pomijając tym samym względne niepowodzenia leczenia. Ponadto dane nie zawsze są brakujące całkowicie losowo, co mogło potencjalnie wpłynąć na wyniki, a także zmienność w odstępach czasu między wizytami lekarskimi. Taka zmienność mogła prowadzić do brakujących punktów danych w ocenie PASI. Jednakże, jak zauważają badacze, można racjonalnie przewidzieć, że pacjenci napotykający utratę kontroli choroby aktywnie szukaliby pomocy medycznej, co skutkowałoby ponowną oceną ich PASI i obciążeniem wyników w kierunku niższej skuteczności. Dlatego oczekuje się, że to ograniczenie będzie miało minimalny wpływ na podstawie przedstawionych wyników.

Podsumowując, badanie to wykazało brak istotnych różnic w przeżywalności leku lub zmianach PASI przy porównaniu GP2017 i SB5, lub przy porównaniu biosymilarów z dopasowaną grupą pacjentów leczonych oryginatorem adalimumabu. “Wyniki te są zgodne z wcześniejszymi ustaleniami i wynikami innych badań oraz badań klinicznych” – konkludują badacze.

Dla lekarzy praktyków wyniki te oznaczają, że mogą z większą pewnością przestawiać pacjentów z łuszczycą z leku oryginalnego na biosymilary, a także między różnymi biosymilarami, bez obaw o utratę skuteczności terapeutycznej. Jakie znaczenie ma to dla systemów opieki zdrowotnej? Potencjalnie może prowadzić do znacznych oszczędności kosztów przy zachowaniu wysokiej jakości opieki nad pacjentami z łuszczycą.

Podsumowanie

Duńskie badanie kohortowe analizujące skuteczność biosymilarów adalimumabu w leczeniu łuszczycy wykazało brak istotnych różnic między preparatami GP2017 i SB5. W badaniu uczestniczyło 525 pacjentów, z których 268 przeszło na GP2017, a 257 na SB5. W rocznym okresie obserwacji tylko 7,1% pacjentów leczonych GP2017 i 7,4% leczonych SB5 przerwało terapię. Najczęstszą przyczyną przerwania był brak efektu terapeutycznego. Analiza wskaźnika PASI nie wykazała znaczących zmian przed i po zmianie leku, a skuteczność obu biosymilarów była porównywalna. Badanie potwierdziło, że przejście z leku oryginalnego na biosymilary, jak również zamiana między biosymilarami, jest bezpieczna i nie wpływa negatywnie na kontrolę choroby. Wyniki te mają istotne znaczenie dla praktyki klinicznej, umożliwiając lekarzom pewniejsze przestawianie pacjentów między preparatami, co może prowadzić do znacznych oszczędności w systemie opieki zdrowotnej przy zachowaniu wysokiej jakości leczenia.

Bibliografia

SIEBORG Johan, MAUL Julia-Tatjana, WU Jashin J., LOFT Nikolai Nguyen, SKOV Lone, BRYLD Lars Erik, RASMUSSEN Mads Kirchheiner, DAM Tomas Norman, BERTELSEN Trine, AJGEIY Kawa Khaled, THOMSEN Simon Francis, THYSSEN Jacob P., EGEBERG Alexander and THEIN David. Real-world Drug Survival of Biosimilar SB5 vs GP2017 Following a Mandatory Non-medical Switch from Adalimumab Originator for Psoriasis: A Nationwide Cohort Study. Acta Dermato-Venereologica 2025, 105, m1590-2498. DOI: https://doi.org/10.2340/actadv.v105.42572.