Cotygodniowy adalimumab w JIA – nowa strategia terapeutyczna

Czy cotygodniowe podawanie adalimumabu zmienia reguły gry w leczeniu JIA?

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (JIA) to najczęstsza choroba reumatyczna u dzieci, a do 30% przypadków powikłanych jest zapaleniem błony naczyniowej oka (uveitis). Adalimumab – humanizowane przeciwciało monoklonalne blokujące TNF-α – stanowi terapię z wyboru w ciężkim nieinfekyjnym zapaleniu błony naczyniowej związanym z JIA. Standardowo lek podaje się podskórnie co 2 tygodnie w dawce dostosowanej do masy ciała (20 mg dla dzieci poniżej 30 kg, 40 mg dla dzieci powyżej 30 kg). Problem polega na tym, że część pacjentów nie odpowiada na ten schemat lub traci odpowiedź w trakcie leczenia.

Farmakokinetyka adalimumabu jest złożona i zależy od wielu czynników: wiązania z docelowym receptorem, recyklingu endosomalnego, obecności przeciwciał przeciwlekowych (ADA), wieku, składu ciała i aktywności choroby. U dzieci z otyłością czy wysoką aktywnością zapalną obserwuje się zwiększony klirens leku, co może prowadzić do nieskuteczności terapii. Dotychczas modelowanie farmakokinetyki adalimumabu u pacjentów z JIA było ograniczone, a dane dotyczące intensyfikacji dawkowania – szczególnie w populacji pediatrycznej – pochodziły głównie z badań nad zapalnymi chorobami jelit (IBD).

Niniejsza retrospektywna seria przypadków z ośrodka w Trieście ocenia skuteczność i farmakokinetykę cotygodniowego podawania adalimumabu u 4 dzieci (wiek 7-18 lat) z JIA i zapaleniem błony naczyniowej, które nie odpowiadały na standardową terapię co 2 tygodnie.

Kogo objęło badanie i jakie były kryteria włączenia?

Do analizy włączono 4 pacjentów pediatrycznych (3 dziewczynki, 1 chłopiec) leczonych w Pediatric Rheumatology Service of the Institute for Maternal and Child Health Burlo Garofolo w Trieście. Mediana wieku wynosiła 15,5 roku (zakres 7-18 lat). Rozpoznania obejmowały: młodzieńcze łuszczycowe zapalenie stawów (n=1), idiopatyczne zapalenie błony naczyniowej (n=2) oraz JIA z towarzyszącym zapaleniem błony naczyniowej (n=1).

Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej adalimumab w standardowym schemacie co 2 tygodnie (dawka 20 lub 40 mg zależnie od masy ciała), ale nie uzyskali zadowalającej odpowiedzi lub doszło do utraty kontroli choroby. Kryterium włączenia stanowiła eskalacja terapii do schematu cotygodniowego bez jednoczesnego dodania metotreksatu (MTX) – pacjenci już otrzymujący MTX mogli być włączeni do analizy.

Aktywność choroby stawowej oceniano za pomocą Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS), a zapalenie błony naczyniowej – zgodnie z kryteriami SUN. Zapalenie uznawano za nieaktywne przy liczbie komórek w komorze przedniej poniżej 1 (stopień 0). Dodatkowo wykonywano oftalmoskopię pośrednią i optyczną koherentną tomografię (OCT) w przypadku zajęcia bieguna tylnego oka.

Jak cotygodniowe dawkowanie wpłynęło na kontrolę choroby?

Pacjentka #1 – 15-letnia dziewczynka z otyłością i łuszczycowym zapaleniem stawów – nie odpowiadała na standardową terapię co 2 tygodnie (JADAS 7,1 po 3 miesiącach). Po eskalacji do schematu cotygodniowego aktywność choroby spadła do JADAS 2,5, a następnie osiągnięto remisję według kryteriów Wallace’a. Średnie stężenie adalimumabu wzrosło z 3,7 mg/L (schemat co 2 tygodnie) do 16,4 mg/L (schemat cotygodniowy) – ponad 4-krotny wzrost.

Pacjent #2 – 7-letni chłopiec z idiopatycznym obustronnym zapaleniem błony naczyniowej tylnej – rozpoczął leczenie od razu w dawce cotygodniowej (20 mg/tydzień) ze względu na ciężkość stanu. Po 3 miesiącach, z powodu nawrotów, zwiększono dawkę do 40 mg co 10 dni z dobrym efektem. Stężenie adalimumabu po eskalacji wynosiło 20,7 mg/L.

Pacjentka #3 – 16-letnia dziewczynka z ANA-dodatnim JIA i iridocyclitis – doświadczyła nawrotu po odstawieniu leków. Powrót do terapii co 2 tygodnie nie zapewnił pełnej kontroli (nasilenie stanu zapalnego w komorze przedniej 1+). Eskalacja do schematu cotygodniowego przy kontynuacji leczenia miejscowego (deksametazon, tropikamid) przyniosła remisję. Średnie stężenie przy dawkowaniu co 2 tygodnie wynosiło 13,6 mg/L, a prognozowane stężenie w stanie stacjonarnym dla dawki cotygodniowej – 32,9 mg/L.

Pacjentka #4 – 18-letnia kobieta z obustronnym idiopatycznym panuveitis – doświadczyła nawrotu (obrzęk plamki, łagodne odwarstwienie siatkówki) po próbie zmniejszenia częstości podawania do co 3 tygodnie. Eskalacja do schematu cotygodniowego przyniosła poprawę (nasilenie stanu zapalnego 0, komórki ciała szklistego 0, łagodna obustronna neowaskularyzacja naczyniówki). Stężenie adalimumabu 12 dni po eskalacji wynosiło 7,0 mg/L, a prognozowane stężenie w stanie stacjonarnym – 9,9 mg/L.

Co ujawniła analiza farmakokinetyczna adalimumabu?

Estymacja klirensu adalimumabu dla pacjentów #1-#4 wynosiła odpowiednio: 0,0143, 0,0089, 0,0071 i 0,0310 L/h/70 kg. Pacjentki #1 i #4 prezentowały stężenia poniżej progu terapeutycznego (9,6 mg/L) podczas terapii co 2 tygodnie, które wzrosły powyżej progu po eskalacji do schematu cotygodniowego. Pacjenci #2 i #3 osiągali stężenia powyżej progu zarówno przed, jak i po intensyfikacji, z podwojeniem stężenia leku po zmianie schematu.

Interesujące, że pacjenci z wolniejszym estymowanym klirensem wymagali wyższych stężeń leku dla uzyskania odpowiedzi – byli powyżej progu terapeutycznego już przed intensyfikacją. Sugeruje to, że u pacjentów z wyższym klirensem (wyższe stężenie TNF) adalimumab działa głównie przez wiązanie TNF, podczas gdy u pacjentów z niższym klirensem może być zaangażowany inny mechanizm farmakodynamiczny, np. działanie proapoptotyczne wymagające wyższych stężeń leku.

Analiza genetyczna wykazała, że żaden z pacjentów nie był homozygotą typu dzikiego dla wariantu rs396991 w genie FCGR3A (3 pacjentów heterozygotycznych, 1 homozygota wariantu). U dorosłych ten wariant wiązano ze słabą odpowiedzią na inhibitory TNF i niskimi stężeniami leku, co może częściowo tłumaczyć niewystarczającą odpowiedź na standardowe dawkowanie u analizowanych dzieci.

Jakie czynniki wpływają na odpowiedź na adalimumab u dzieci?

Badanie identyfikuje kilka kluczowych czynników mogących determinować odpowiedź na adalimumab w populacji pediatrycznej. Otyłość – jak w przypadku pacjentki #1 – jest znanym czynnikiem ryzyka niepowodzenia terapii adalimumabem w porównaniu z pacjentami z prawidłowym BMI, ponieważ standardowe dawkowanie może być niewystarczające. Pacjentka #1 miała najwyższy klirens w grupie (0,0143 L/h/70 kg) i wymagała eskalacji do schematu cotygodniowego.

Drugi istotny czynnik to profil genetyczny. Pacjentka #4 – jedyna homozygota wariantu FCGR3A – miała najwyższy klirens (0,0310 L/h/70 kg) i również wymagała intensyfikacji terapii. Wariant rs396991 w genie FCGR3A wiąże się ze zmniejszoną odpowiedzią na inhibitory TNF u dorosłych z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

Aktywność choroby również wpływa na stężenia adalimumabu – wyższa aktywność prowadzi do zwiększonego klirensu leku. Co istotne, żaden z pacjentów nie otrzymywał jednocześnie metotreksatu podczas eskalacji (choć część otrzymywała go wcześniej), co pozwala wnioskować, że poprawa kliniczna była wynikiem wyłącznie zmiany schematu podawania adalimumabu. Współpodawanie MTX z adalimumabem może zmniejszać klirens leku i immunogenność, ale w tej serii przypadków nie było to konieczne.

“Nasze wyniki podkreślają skuteczność cotygodniowego adalimumabu dzięki danym klinicznym i farmakokinetycznym oraz wskazują na konieczność personalizacji dawkowania w celu poprawy odpowiedzi pacjentów” – piszą autorzy publikacji.

Czy intensyfikacja dawkowania jest bezpieczna u dzieci?

W całej analizowanej grupie nie odnotowano żadnych działań niepożądanych związanych z cotygodniowym podawaniem adalimumabu. To istotna obserwacja, biorąc pod uwagę że pacjenci otrzymywali dwukrotnie wyższe dawki kumulacyjne w porównaniu ze standardowym schematem.

Bezpieczeństwo cotygodniowego dawkowania adalimumabu zostało wcześniej potwierdzone w badaniach dotyczących IBD u dzieci, gdzie nie stwierdzono zwiększonego ryzyka działań niepożądanych w porównaniu ze schematem co 2 tygodnie. Co więcej, cotygodniowe podawanie wiąże się z mniejszym ryzykiem rozwoju przeciwciał przeciwlekowych (ADA) – żaden z pacjentów w niniejszej serii nie rozwinął ADA podczas średnio 7,5-miesięcznej obserwacji.

Warto podkreślić, że adalimumab podawany cotygodniowo wykazał nie gorsze działanie w porównaniu z infliksymabem u dzieci z opornym nieinfekyjnym zapaleniem błony naczyniowej, oferując jednocześnie wygodniejszą drogę podania (podskórną zamiast dożylnej) i niższe ryzyko reakcji związanych z infuzją.

Co to oznacza dla codziennej praktyki reumatologicznej?

Wyniki tej serii przypadków mają istotne implikacje dla praktyki klinicznej w pediatrii. Po pierwsze, sugerują, że eskalacja do schematu cotygodniowego powinna być rozważana przed dodaniem innych terapii lub zmianą na inny lek biologiczny u dzieci z JIA i zapaleniem błony naczyniowej, które nie odpowiadają na standardowe dawkowanie.

Aktualne wytyczne European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) zalecają adalimumab jako terapię pierwszego rzutu po nieskuteczności metotreksatu w JIA-associated uveitis. Jeśli adalimumab zawiedzie, zaleca się zmianę na inny inhibitor TNF lub tocilizumab. Niniejsze badanie sugeruje, że przed taką zmianą warto rozważyć intensyfikację dawkowania adalimumabu.

Kluczowe znaczenie ma monitorowanie stężeń adalimumabu (therapeutic drug monitoring, TDM). Pomiar stężeń leku pozwala zidentyfikować pacjentów z ryzykiem niepowodzenia terapeutycznego i dostosować dawkowanie. Próg terapeutyczny wynoszący ≥9,6 mg/L może służyć jako punkt odniesienia dla decyzji o eskalacji.

Autorzy zachęcają do włączenia cotygodniowego dawkowania do normalnej posologii adalimumabu, aby nie traktować go jako użycia poza wskazaniami rejestracyjnymi. To szczególnie istotne w kontekście refundacji i dostępu do leczenia.

Ograniczenia badania obejmują małą i niejednorodną grupę pacjentów (n=4), co utrudnia uogólnienie wyników. Konieczne są większe badania prospektywne z udziałem bardziej jednorodnych grup, aby potwierdzić te obserwacje i wypracować precyzyjne algorytmy dawkowania.

Czy warto zmienić sposób dawkowania adalimumabu u dzieci z JIA?

Cotygodniowe podawanie adalimumabu u dzieci z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i zapaleniem błony naczyniowej oka stanowi skuteczną strategię u pacjentów niereagujących na standardowy schemat co 2 tygodnie. Intensyfikacja dawkowania prowadzi do 4-krotnego wzrostu stężeń leku, osiągnięcia progów terapeutycznych i poprawy kontroli choroby bez zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.

Kluczowe znaczenie ma indywidualizacja terapii z uwzględnieniem farmakokinetyki, masy ciała, profilu genetycznego (wariant FCGR3A) i aktywności choroby. Monitorowanie stężeń adalimumabu pozwala identyfikować pacjentów wymagających intensyfikacji i optymalizować leczenie. Eskalacja do schematu cotygodniowego powinna być rozważana przed zmianą na inny lek biologiczny, co może poprawić wyniki leczenia i zmniejszyć koszty terapii.

Potrzebne są większe badania prospektywne potwierdzające te obserwacje i wypracowujące precyzyjne algorytmy dawkowania adalimumabu w populacji pediatrycznej z JIA. Współpraca między specjalistami reumatologii i gastroenterologii dziecięcej może przyspieszyć rozwój optymalnych strategii stosowania leków biologicznych u dzieci.