Wprowadzenie do problematyki immunogenności leków biologicznych
Immunogenność to cecha leków biologicznych, która odnosi się do ich skłonności do wywoływania odpowiedzi immunologicznej, prowadzącej do produkcji przeciwciał przeciwko lekowi przez organizm. Ta reakcja może znacząco obniżyć skuteczność terapeutyczną leku. Inhibitory TNFα (TNFi) są najczęściej przepisywanymi biologikami w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów (RA). Obecnie dostępnych jest pięć inhibitorów TNFα, w tym adalimumab, które są stosowane po niepowodzeniu terapii pierwszego rzutu, takiej jak metotreksat (MTX). Mimo że terapia TNFi znacznie poprawiła wyniki leczenia RA, wiele pacjentów doświadcza niepowodzeń terapeutycznych z powodu immunogenności biologicznej.
Poszukiwanie alternatywnych strategii leczenia
Chociaż MTX może skutecznie zmniejszać immunogenność inhibitorów TNFα, jego działania niepożądane, takie jak dyskomfort żołądkowo-jelitowy, hepatotoksyczność i zaburzenia hematologiczne, często prowadzą do jego zaprzestania stosowania. W związku z tym istnieje pilna potrzeba identyfikacji nowych strategii, które będą dobrze tolerowane przez pacjentów z RA i równie skuteczne jak MTX. W poprzednich badaniach wykazano, że farmakologiczne hamowanie NFATC2 może chronić przed reakcjami nadwrażliwości wywołanymi przez inne biologiki. Dlatego celem naszych badań było zidentyfikowanie nowych inhibitorów NFAT, które mogłyby być stosowane w klinice.
Wyniki badań nad duvelisibem jako inhibitorem NFAT
Identifikacja duvelisibu jako nowego inhibitora NFAT
W naszym badaniu przeprowadziliśmy analizę komputerową, aby zidentyfikować potencjalne małe cząsteczki, które mogą wiązać się z NFATC2. Zidentyfikowaliśmy duvelisib (DV) jako nowy inhibitor NFATC2 i NFATC1, który zmniejsza aktywność transkrypcyjną NFAT, nie hamując przy tym aktywności fosfatazy kalcyneuryny. DV wykazuje zdolność do ochrony myszy przed immunogennością adalimumabu oraz zmniejsza proliferację komórek T CD4+ i wydzielanie przeciwciał przez komórki B w badaniach ex vivo.
Mechanizm działania duvelisibu
Nasze badania wykazały, że DV nie wpływa na lokalizację jądrową NFAT, co sugeruje, że mechanizm, w jaki DV hamuje aktywność NFAT, nie polega na blokowaniu jego translokacji do jądra. Zamiast tego, DV wydaje się zakłócać zdolność NFAT do wiązania się z DNA, co potwierdzają wyniki testów EMSA. Ponadto, DV nie hamuje aktywności fosfatazy kalcyneuryny, co wskazuje na różnicę w mechanizmach działania w porównaniu do innych inhibitorów NFAT, takich jak cyklosporyna A (CsA).
Ochrona przed immunogennością adalimumabu
W badaniach na myszach wykazaliśmy, że DV skutecznie zmniejsza poziom przeciwciał przeciwko adalimumabowi, co sugeruje, że może być skuteczną strategią w leczeniu pacjentów, którzy doświadczają immunogenności tego leku. W porównaniu do MTX, DV wykazał podobną lub lepszą skuteczność w redukcji immunogenności, co czyni go obiecującą alternatywą dla tradycyjnych terapii.
Dyskusja i przyszłe kierunki badań
Nasze badania sugerują, że inhibicja NFAT może być skuteczną strategią w redukcji immunogenności wywołanej przez leki biologiczne. Zidentyfikowanie DV jako inhibitora NFAT otwiera nowe możliwości w terapii RA, a także w innych stanach wymagających immunosupresji. Dalsze badania powinny skupić się na opracowaniu analogów DV, które będą bardziej selektywne i lepiej tolerowane przez pacjentów.
Podsumowanie
Wyniki naszych badań wskazują, że duvelisib może działać jako inhibitor NFAT, który skutecznie chroni przed immunogennością wywołaną przez adalimumab. Działając na poziomie transkrypcyjnym, DV może zmniejszać proliferację komórek T CD4+ i wydzielanie przeciwciał przez komórki B, co czyni go potencjalnie cennym narzędziem w terapii RA.
Bibliografia
Bhingarkar Aboli, Wang Yuyin, Hoshitsuki Keito, Eichinger Katherine Marie, Rathod Sanjay, Zhu Yin, Lyu He, McNutt Andrew T., Moreland Larry W., McDermott Lee, Koes David R. and Fernandez Christian A.. Duvelisib is a novel NFAT inhibitor that mitigates adalimumab-induced immunogenicity. Frontiers in Pharmacology 2025, 15(), 708-712. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1397995.
