Czy adalimumab naraża pacjentów z HS na ryzyko hepatotoksyczności?
Hepatotoksyczność związana z adalimumabem u pacjentów z ropowicą (HS) – opis dwóch przypadków
Adalimumab, inhibitor TNF-α, jest powszechnie stosowanym lekiem biologicznym w terapii ropowicy (hidradenitis suppurativa, HS). Mimo że lek ten jest ogólnie uznawany za bezpieczny, w literaturze medycznej odnotowano przypadki hepatotoksyczności jako potencjalnego działania niepożądanego. Dotychczas jednak nie opisano szczegółowo przypadków polekowego uszkodzenia wątroby (DILI) związanego z adalimumabem u pacjentów z HS. W jakim stopniu hepatotoksyczność może wpływać na bezpieczeństwo terapii u pacjentów z ropowicą? Jak monitorować pacjentów, aby minimalizować ryzyko powikłań wątrobowych?
- Hepatotoksyczność może wystąpić zarówno wcześnie (3 dni), jak i późno (2 lata) od rozpoczęcia terapii
- Główne objawy kliniczne to:
– Dolegliwości w prawym górnym kwadrancie brzucha
– Ból nadbrzusza
– Znaczny wzrost poziomu transaminaz - Uszkodzenie wątroby ma charakter idiosynkratyczny – nie zależy od dawki leku
- Po odstawieniu adalimumabu następuje stopniowa normalizacja parametrów wątrobowych
Jak przebiega kliniczna prezentacja hepatotoksyczności?
Pierwszy z opisywanych przypadków dotyczy 47-letniej kobiety ze zdiagnozowaną w 2019 roku ropowicą w stadium Hurley III. Pacjentka miała w wywiadzie endometriozę leczoną doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, nie zgłaszała alergii na leki, nie cierpiała na nadciśnienie, cukrzycę ani dyslipidemię. Co istotne, w jej historii osobistej i rodzinnej nie występowały choroby wątroby. Początkowo pacjentka otrzymywała dwumiesięczną terapię rifampicyną i klindamycyną podczas screeningu przed włączeniem leczenia biologicznego. Następnie rozpoczęto podawanie adalimumabu w dawce 80 mg co dwa tygodnie. W 2021 roku terapię zmieniono na lek biopodobny w tej samej dawce. “Przypadki hepatotoksyczności związanej z adalimumabem mogą wystąpić zarówno przy stosowaniu leku oryginalnego, jak i biopodobnego, co wskazuje na wspólny mechanizm działania niepożądanego” – sugerują autorzy badania. Po ponad dwóch latach leczenia, w lipcu 2024 roku, u pacjentki pojawiły się dolegliwości w prawym górnym kwadrancie brzucha, a badania laboratoryjne wykazały pięciokrotny wzrost transaminaz. Elastografia wątroby, wcześniej prawidłowa, ujawniła ciężką steatozę. Przeciwciała przeciwjądrowe i specyficzne dla wątroby były ujemne. Adalimumab odstawiono, a pacjentka otrzymała zmniejszające się dawki doustnych kortykosteroidów, co doprowadziło do stopniowej poprawy parametrów wątrobowych.
Drugi przypadek przedstawia 56-letnią kobietę, palącą (osiem papierosów dziennie), z historią stanów lękowych leczonych okresowo lorazepamem. Podobnie jak w pierwszym przypadku, pacjentka nie miała alergii na leki, chorób współistniejących ani osobistej lub rodzinnej historii chorób wątroby. Zdiagnozowana z ropowicą Hurley III w lutym 2022 roku, początkowo otrzymywała klindamycynę przez miesiąc podczas screeningu przed leczeniem biologicznym. W kwietniu 2022 roku rozpoczęto terapię adalimumabem z dawką indukcyjną 160 mg. Co szczególnie alarmujące, już po trzech dniach od pierwszej i jedynej dawki, pacjentka rozwinęła silny ból nadbrzusza. Badania laboratoryjne wykazały znacznie podwyższone poziomy ALT (1595 U/L), AST (587 U/L) i GGT (556 U/L). Elastografia wątroby była prawidłowa, a przeciwciała przeciwjądrowe i związane z wątrobą były ujemne. Adalimumab natychmiast odstawiono, a enzymy wątrobowe stopniowo normalizowały się podczas dalszej obserwacji. Ostateczna diagnoza to polekowe uszkodzenie wątroby (DILI), przypisane niedawnemu rozpoczęciu terapii adalimumabem.
- Konieczne jest regularne monitorowanie funkcji wątroby u wszystkich pacjentów przyjmujących adalimumab
- Monitoring powinien być prowadzony:
– Na początku terapii
– W trakcie długotrwałego leczenia
– Niezależnie od czasu trwania terapii - W przypadku wystąpienia objawów klinicznych lub nieprawidłowych wyników badań należy natychmiast przerwać terapię
- Wskazana jest szczególna czujność u pacjentów bez wcześniejszej historii chorób wątroby
Czy zmienność wystąpienia hepatotoksyczności wpływa na profilaktykę?
Te dwa przypadki ujawniają istotną zmienność w czasie wystąpienia i nasileniu hepatotoksyczności związanej z adalimumabem. Hepatotoksyczność wystąpiła na różnych etapach leczenia – opóźniona w pierwszym przypadku i ostra w drugim – co podkreśla nieprzewidywalny charakter DILI. Jak zauważają Frider i współpracownicy, uszkodzenie wątroby związane z adalimumabem ma często charakter idiosynkratyczny, prawdopodobnie wywołany nieprawidłową odpowiedzią immunologiczną, a nie bezpośrednią toksycznością zależną od dawki. Czy możemy zatem przewidzieć, którzy pacjenci są bardziej narażeni na tego typu reakcje? Jakie czynniki mogą wpływać na czas wystąpienia i nasilenie hepatotoksyczności?
Podwyższone transaminazy były głównym znaleziskiem laboratoryjnym w obu przypadkach, odzwierciedlając stopień uszkodzenia hepatocytów. W drugim przypadku szybki początek z podwyższeniem transaminaz w ciągu kilku dni od rozpoczęcia leczenia sugeruje bardziej nasiloną odpowiedź zapalną, wskazującą na ostre uszkodzenie wątroby. “Gwałtowne pojawienie się objawów klinicznych wraz ze znacznym wzrostem enzymów wątrobowych po pierwszej dawce adalimumabu wskazuje na silną reakcję immunologiczną, która może prowadzić do ciężkiego uszkodzenia wątroby, jeśli nie zostanie szybko rozpoznana” – podkreślają autorzy.
Jakie mechanizmy immunologiczne stoją za hepatotoksycznością adalimumabu?
Mechanizm leżący u podstaw hepatotoksyczności wywołanej adalimumabem nie jest w pełni poznany. Może on obejmować nieprawidłową aktywację immunologiczną spowodowaną blokadą TNF-α, potencjalnie prowadzącą do infiltracji eozynofilowej i zapalenia wątroby, co obserwowano w biopsjach wątroby u dotkniętych pacjentów. Ustąpienie nieprawidłowości enzymów wątrobowych po odstawieniu leku, jak zaobserwowano u opisywanych pacjentek, potwierdza pogląd, że szybkie przerwanie terapii ma kluczowe znaczenie dla zapobiegania ciężkiemu uszkodzeniu wątroby. Według danych z literatury, biopsje wątroby pacjentów z DILI związanym z inhibitorami TNF-α często wykazują charakterystyczne zmiany zapalne z obecnością nacieków eozynofilowych, co sugeruje mechanizm immunologiczny uszkodzenia.
Przedstawione przypadki DILI związanego z adalimumabem u pacjentów z HS nie były wcześniej szczegółowo opisywane w literaturze. Chociaż adalimumab pozostaje podstawą leczenia ropowicy, przypadki te podkreślają potrzebę rutynowego monitorowania funkcji wątroby, szczególnie we wczesnych stadiach terapii. Lekarze powinni być świadomi możliwości wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności i działać szybko, gdy pojawią się nieprawidłowości kliniczne lub biochemiczne. Jak często należy monitorować parametry wątrobowe u pacjentów leczonych adalimumabem? Czy istnieją wczesne markery, które mogłyby pomóc w identyfikacji pacjentów z podwyższonym ryzykiem?
Potrzebne są dalsze badania, aby lepiej zrozumieć czynniki ryzyka i mechanizmy uszkodzenia wątroby wywołanego adalimumabem, zapewniając bezpieczniejsze stosowanie tego leczenia. “Nasze obserwacje wskazują na konieczność zwiększonej czujności i regularnego monitorowania funkcji wątroby u wszystkich pacjentów otrzymujących adalimumab, niezależnie od czasu trwania terapii” – konkludują autorzy badania. Wczesne rozpoznanie objawów hepatotoksyczności i natychmiastowe odstawienie leku może zapobiec rozwojowi poważnego uszkodzenia wątroby, jak wykazano w obu przedstawionych przypadkach. Monitorowanie funkcji wątroby powinno być zatem integralną częścią protokołu leczenia pacjentów z HS otrzymujących adalimumab, zarówno na początku terapii, jak i podczas długotrwałego leczenia.
Podsumowanie
Przedstawione badanie opisuje dwa przypadki hepatotoksyczności związanej ze stosowaniem adalimumabu u pacjentek z ropowicą (HS). Pierwszy przypadek dotyczył 47-letniej kobiety, u której po dwóch latach terapii wystąpił pięciokrotny wzrost transaminaz i steatoza wątroby. Drugi przypadek to 56-letnia kobieta, która rozwinęła ostre uszkodzenie wątroby już po trzech dniach od pierwszej dawki leku. W obu przypadkach odstawienie adalimumabu i wdrożenie odpowiedniego leczenia doprowadziło do normalizacji parametrów wątrobowych. Badanie podkreśla nieprzewidywalny charakter polekowego uszkodzenia wątroby (DILI) związanego z adalimumabem oraz wskazuje na potrzebę regularnego monitorowania funkcji wątroby u pacjentów, niezależnie od etapu terapii. Mechanizm hepatotoksyczności prawdopodobnie ma podłoże immunologiczne, związane z blokadą TNF-α.
