Przeciwciała przeciw adalimumabowi w NIU: otyłość jako czynnik ryzyka

Niezakaźne zapalenie błony naczyniowej (NIU) odpowiada za 10-15% przypadków ślepoty w krajach rozwiniętych i stanowi 91% wszystkich zapaleń błony naczyniowej w USA. Mimo że adalimumab – w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne anty-TNF – skutecznie kontroluje NIU (co potwierdziły badania VISUAL I i II), u niektórych pacjentów rozwija się immunogeniczność prowadząca do niepowodzenia terapii. Zjawisko to jest dobrze poznane w reumatoidalnym zapaleniu stawów czy chorobach zapalnych jelit, gdzie częstość przeciwciał przeciwko adalimumabowi (ADA-A) waha się od 15% do 38%. Jednak w NIU dane dotyczące rzeczywistej częstości występowania ADA-A pozostają ograniczone i niejednoznaczne – systematyczne przeglądy wskazują na zakres od 0% do 54%, co może wynikać z wybióczego testowania pacjentów z podejrzeniem niepowodzenia terapii.

Jak przeprowadzono badanie i kogo objęto analizą?

W badaniu przekrojowym przeprowadzonym w czwartorzędowym ośrodku referencyjnym w Australii (marzec 2023 – luty 2024) rekrutowano kolejnych dorosłych pacjentów z NIU otrzymujących adalimumab, niezależnie od czasu trwania terapii czy aktywności choroby. Kluczowym elementem metodologii było pobranie krwi ściśle w 48-godzinnym oknie przed kolejną zaplanowaną dawką leku – minimalizowało to interferencję z wolnym krążącym lekiem. Wszystkie próbki testowano za pomocą zwalidowanego testu chemiluminescencyjnego i-Tracker Anti-Adalimumab, przy czym stężenia ADA-A >10 ng/mL uznawano za dodatnie.

Badana grupa liczyła 81 pacjentów (57% kobiet, mediana wieku 45 lat). Najczęstszą lokalizacją anatomiczną było panuveitis (33%), a etiologicznie dominowały przypadki idiopatyczne (33%), sarkoidoza (16%) i choroba Behçeta (10%). Większość chorych (80%) otrzymywała standardowe dawkowanie 40 mg co 2 tygodnie, a mediana czasu trwania terapii wynosiła 2,3 roku. Co istotne, 62% pacjentów przyjmowało jednocześnie konwencjonalne leki immunosupresyjne (cDMARD), najczęściej metotreksat (40%).

Jak często występują przeciwciała przeciwko adalimumabowi?

Przeciwciała ADA-A wykryto u zaledwie 5 z 81 pacjentów, co daje częstość występowania 6,2% (95% CI: 2,7–13,6%). To istotnie niższy odsetek niż w wielu innych chorobach autoimmunologicznych – dla porównania, w reumatoidalnym zapaleniu stawów częstość ADA-A sięga 38%, a w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa 15%. U czterech z pięciu pacjentów z dodatnimi ADA-A poziomy adalimumab w surowicy były niewykrywalne (<0,5 µg/mL), podczas gdy mediana stężenia leku u pozostałych pacjentów wynosiła 5,0 µg/mL (p=0,002).

Ilościowe poziomy ADA-A wahały się od 15 ng/mL do 963 ng/mL (mediana 188 ng/mL), co przy współistniejących niewykrywalnych poziomach leku sugeruje, że były to przeciwciała neutralizujące – klinicznie istotne i wpływające na skuteczność terapii. Etiologicznie, trzech z pięciu pacjentów z ADA-A miało idiopatyczne zapalenie błony naczyniowej, a dwóch – chorobę Vogt-Koyanagi-Harady. Dwóch z tych pięciu pacjentów miało aktywne zapalenie w momencie testowania, jednak różnica w stosunku do grupy bez ADA-A nie była znamienna statystycznie (40% vs 28%, p=0,619).

Które czynniki zwiększają ryzyko rozwoju immunogenności?

Analiza wykazała trzy istotne statystycznie różnice między pacjentami z ADA-A a pozostałymi. Po pierwsze, wszyscy pacjenci z dodatnimi ADA-A byli otyli (BMI ≥30 kg/m²), podczas gdy w grupie bez przeciwciał otyłość występowała u 42% chorych (p=0,020). Mediana BMI wynosiła odpowiednio 34,9 kg/m² vs 28,4 kg/m² (p=0,010). To odkrycie jest szczególnie istotne w kontekście danych z reumatologii, gdzie każdy wzrost BMI o 1 kg/m² zwiększa ryzyko niepowodzenia terapii anty-TNF o 6,5%.

Po drugie, pacjenci z ADA-A mieli wyższe stężenia białka C-reaktywnego (CRP) – mediana 7,4 mg/L vs 2,0 mg/L (p=0,030). Jako niespecyficzny marker stanu zapalnego, podwyższone CRP może zarówno predysponować do rozwoju ADA-A, jak i być konsekwencją zmniejszonego wychwytywania TNF przez neutralizujące przeciwciała. Należy jednak interpretować tę zależność ostrożnie, gdyż sama otyłość może niezależnie podnosić CRP poprzez przewlekły stan zapalny związany z zespołem metabolicznym.

Po trzecie, chorzy z ADA-A zgłaszali istotnie gorszy ogólny stan zdrowia w kwestionariuszu VFQ-25 – mediana 5/10 vs 8/10 (p=0,024), mimo braku różnic w ostrości wzroku. Może to wynikać z innych objawów ocznych wpływających na jakość życia (ból, światłowstręt, olśnienie) lub konsekwencji zdrowotnych otyłości i zespołu metabolicznego.

Dlaczego wyniki różnią się od wcześniejszych doniesień?

Systematyczny przegląd Fernández-Nogueras wykazał szeroki zakres częstości ADA-A w NIU – od 2,7% do 45%. Ta ogromna rozbieżność wynika prawdopodobnie z błędu selekcji w badaniach retrospektywnych, gdzie testowano głównie pacjentów z podejrzeniem niepowodzenia terapii, sztucznie zwiększając prawdopodobieństwo wykrycia przeciwciał. W badaniach VISUAL I i II częstość ADA-A wynosiła odpowiednio 2,7% i 5,2%, jednak nie wszyscy pacjenci byli testowani. Obecne badanie, obejmujące 81 kolejnych pacjentów niezależnie od aktywności choroby, sugeruje, że rzeczywista częstość występowania ADA-A w NIU może być rzeczywiście niska – zbliżona do 6%.

Warto zauważyć, że w badaniu Pichi i wsp. aż 51,2% pacjentów miało dodatnie ADA-A – dramatycznie więcej niż w obecnym badaniu. Ta rozbieżność podkreśla krytyczny problem braku globalnie standaryzowanego testu. Różne metodologie, czułość na obecność wolnego leku krążącego i definicje dodatniego wyniku mogą prowadzić do znacznych różnic w wykrywalności przeciwciał. Australijscy badacze użyli zwalidowanego testu chemiluminescencyjnego, a wysokie poziomy ADA-A (do 963 ng/mL) przy jednoczesnych niewykrywalnych stężeniach leku potwierdzają, że wykryte przeciwciała były neutralizujące – klinicznie istotne.

Czy jednoczesne stosowanie cDMARD chroni przed rozwojem przeciwciał?

W badanej grupie 62% pacjentów (50/81) otrzymywało jednocześnie konwencjonalne leki immunosupresyjne, najczęściej metotreksat (40%), mykofenolan (12%) i azatioprynę (6%). Spośród pięciu pacjentów z ADA-A, trzech przyjmowało cDMARD (dwóch metotreksat, jeden takrolimus). Choć moc statystyczna badania nie pozwoliła na potwierdzenie efektu ochronnego, dane z innych chorób autoimmunologicznych jednoznacznie wskazują, że jednoczesne stosowanie cDMARD zmniejsza ryzyko rozwoju ADA-A.

W prospektywnym badaniu Bartelds obejmującym 272 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz w badaniu Vermeire u 174 chorych z chorobą Crohna wykazano ochronny wpływ cDMARD. W NIU retrospektywne analizy Bellur, Leinonen i Eurelings sugerują podobny efekt, szczególnie dla antymetabolitów (metotreksat, mykofenolan), które działają zarówno na limfocyty T, jak i B. Inhibitory kalcyneuryny (takrolimus, cyklosporyna) mogą teoretycznie mieć słabszy wpływ na odpowiedź przeciwciał, gdyż działają głównie na limfocyty T, jednak w kontekście NIU nie zostało to jednoznacznie ustalone.

Co te wyniki oznaczają dla codziennej praktyki?

Niska częstość ADA-A (6,2%) w NIU jest optymistyczna i sugeruje, że adalimumab pozostaje stabilną opcją terapeutyczną dla większości pacjentów. Jednak identyfikacja czynników ryzyka – szczególnie otyłości – otwiera możliwości proaktywnego zarządzania terapią. U pacjentów z BMI ≥30 kg/m² warto rozważyć:

• Regularne monitorowanie poziomów adalimumab i ADA-A (szczególnie w oknie 48h przed kolejną dawką)
• Intensyfikację programów redukcji masy ciała, tym bardziej że niemal połowa badanej grupy była otyła (48%), prawdopodobnie także wskutek długotrwałego stosowania kortykosteroidów
• Rozważenie jednoczesnego stosowania cDMARD (szczególnie antymetabolitów) od początku terapii biologicznej
• Monitorowanie CRP jako potencjalnego markera systemowego stanu zapalnego związanego z rozwojem immunogenności

W przypadku wykrycia ADA-A z jednoczesnym niskim poziomem leku (<0,5 µg/mL) należy rozważyć zmianę strategii terapeutycznej – przejście na inny inhibitor TNF (np. infliksimab, certolizumab) lub lek o innym mechanizmie działania. Kontynuacja adalimumab przy obecności wysokich mian neutralizujących przeciwciał jest mało prawdopodobna, by przynieść korzyść kliniczną.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Głównym ograniczeniem jest niska liczba pacjentów z dodatnimi ADA-A (n=5), która uniemożliwiła przeprowadzenie analizy wieloczynnikowej i precyzyjne określenie niezależnych czynników predykcyjnych rozwoju przeciwciał. Nie można było skorygować wyników dla współistniejących czynników – na przykład wpływu BMI na poziomy CRP. Ponadto dane dotyczące BMI były dostępne tylko dla 59% pacjentów (48/81), co mogło wprowadzić błąd selekcji, gdyż masę ciała prawdopodobnie częściej mierzono u osób z podejrzeniem otyłości.

Przekrojowy charakter badania nie pozwolił ocenić, czy wykryte ADA-A mają charakter trwały czy przejściowy – kwestia istotna klinicznie, gdyż część przeciwciał może zanikać samoistnie. Możliwe jest również, że część pacjentów, którzy rozwinęli ADA-A i z tego powodu wcześniej zakończyli terapię adalimumabem, nie została objęta rekrutacją, co mogło prowadzić do niedoszacowania rzeczywistej częstości występowania. Wreszcie, mimo że użyto zwalidowanego testu, brak globalnej standaryzacji metod oznaczania ADA-A utrudnia bezpośrednie porównania z innymi badaniami.

Czy niska częstość przeciwciał to dobra wiadomość dla pacjentów z NIU?

Badanie 81 kolejnych pacjentów z niezakaźnym zapaleniem błony naczyniowej leczonych adalimumabem wykazało, że przeciwciała przeciwko lekowi występują rzadko – u 6,2% chorych. To istotnie niższy odsetek niż w wielu innych chorobach autoimmunologicznych, co potwierdza adalimumab jako stabilną opcję terapeutyczną w NIU. Kluczowym odkryciem jest silny związek między otyłością a obecnością ADA-A – wszyscy pacjenci z dodatnimi przeciwciałami mieli BMI ≥30 kg/m². Obecność ADA-A wiązała się z niemal niewykrywalnymi poziomami leku w surowicy, podwyższonym CRP oraz istotnie gorszą oceną stanu zdrowia przez pacjentów, mimo braku różnic w ostrości wzroku. Wyniki sugerują potrzebę szczególnej uwagi u pacjentów otyłych oraz rozważenia rutynowego monitorowania poziomów leku i przeciwciał w tej grupie ryzyka.