Przełom w leczeniu NIU u dzieci: wolniejsza redukcja dawki adalimumabu kluczem do sukcesu

Dlaczego NIU u dzieci to wyzwanie dla współczesnej medycyny?

Nowe spojrzenie na tapering adalimumabu u dzieci z nieinfekcyjnym zapaleniem błony naczyniowej oka

Nieinfekcyjne zapalenie błony naczyniowej oka (NIU) u dzieci to przewlekła choroba zapalna, której długotrwałe leczenie może stanowić wyzwanie terapeutyczne. W krajach rozwiniętych schorzenie to dotyka około 29 na 100 000 dzieci w Stanach Zjednoczonych, a na całym świecie około 3 na 10 000 dzieci. Większość przypadków dziecięcego zapalenia błony naczyniowej to przewlekłe przednie zapalenie błony naczyniowej (CAU). Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (JIA), termin obejmujący grupę dziecięcych artropatii, jest najczęstszym schorzeniem systemowym towarzyszącym CAU, jednak do 40% dzieci z CAU nigdy nie rozwija JIA.

Utrzymujące się aktywne zapalenie błony naczyniowej może prowadzić do różnych powikłań, w tym zrostów, jaskry, zaćmy, keratopatii taśmowatej, obrzęku plamki żółtej i hipotonii. Szybka diagnoza i wczesne wdrożenie leków oszczędzających sterydy może zmniejszyć ryzyko uszkodzeń związanych z zapaleniem błony naczyniowej. Obecne wytyczne leczenia zalecają wczesne stosowanie leków modyfikujących przebieg choroby (DMARDs), z metotreksatem (MTX) jako pierwszą opcją.

Jak adalimumab zmienia strategię leczenia NIU?

Adalimumab (ADA), w pełni humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciwko TNF-α, jest często stosowany u pacjentów pediatrycznych z NIU, którzy nie odpowiadają wystarczająco na metotreksat lub nie tolerują go. Większość pacjentów osiąga remisję na ADA bez nawrotów podczas leczenia, a liczba pacjentów leczonych ADA stopniowo wzrasta. Sugeruje się możliwość zmniejszenia dawki, a nawet odstawienia ADA u pacjentów pediatrycznych doświadczających przedłużonego okresu trwałej remisji. Względy bezpieczeństwa, implikacje kosztowe oraz jakość życia dzieci czynią tę opcję dość atrakcyjną.

Nowe wieloośrodkowe badanie, przeprowadzone w 16 międzynarodowych ośrodkach, dostarcza przełomowych informacji na temat optymalnego sposobu redukcji dawki adalimumabu u dzieci z NIU. Badanie objęło 114 dzieci z NIU leczonych adalimumabem, u których podjęto próbę zmniejszenia dawki leku z powodu utrzymującej się nieaktywnej choroby.

Czy profil pacjenta wpływa na dawkowanie leku?

Mediana wieku w momencie wystąpienia choroby wynosiła 5,6 lat, a w momencie rozpoczęcia redukcji dawki ADA – 13 lat. Najczęstszymi rozpoznaniami były zapalenie błony naczyniowej związane z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (JIA-U) (46%) oraz idiopatyczne zapalenie błony naczyniowej (IU) (40%). Przednie zapalenie błony naczyniowej stwierdzono u połowy pacjentów. Osoby rasy białej stanowiły najczęstszą grupę etniczną (65%), a następnie pacjenci pochodzenia azjatyckiego (10%).

ADA podawano podskórnie co dwa tygodnie, a dawka była ustalana na podstawie masy ciała pacjenta (20 mg dla pacjentów <30 kg; 40 mg w innych przypadkach). Pacjentów uznawano za nieaktywnych, gdy stopień komórek w komorze przedniej i jakość zamglenia ciała szklistego wynosiły ≤0,5, przy braku aktywnych zapalnych zmian naczyniówkowo-siatkówkowych lub naczyniowych siatkówki oraz jakiegokolwiek miejscowego stosowania steroidów.

Czy tempo taperingu wpływa na efektywność leczenia?

Kluczowym odkryciem badania jest fakt, że sposób redukcji dawki ADA ma istotny wpływ na ryzyko nawrotu choroby. Badacze zidentyfikowali 10 różnych modalności tapering w oparciu o to, jak często zwiększano odstęp między iniekcjami ADA. Następnie podzielili pacjentów na dwie grupy: “szybką redukcję” (zwiększanie odstępu między iniekcjami o tydzień co 1-4 miesiące) i “wolną redukcję” (zwiększanie odstępu między iniekcjami o tydzień co 4-12 miesięcy).

Spośród wszystkich uczestników, 46% doświadczyło nawrotu NIU po średnim czasie 30 tygodni od rozpoczęcia tapering. Pacjenci bez nawrotów byli obserwowani przez średnio 70 tygodni od rozpoczęcia redukcji dawki ADA. W całej kohorcie 40. percentyl czasu do nawrotu wynosił 55 tygodni.

“Nasze badanie wyraźnie pokazuje, że sposób redukcji dawki adalimumabu wywiera znaczący wpływ kliniczny na ryzyko nawrotu zapalenia błony naczyniowej: zaleca się stopniowe i powolne zmniejszanie dawki ADA, utrzymując ścisłą obserwację ze względu na wysokie ryzyko nawrotu” – piszą autorzy badania.

W celu leczenia nawrotu zapalenia błony naczyniowej z powodzeniem wdrożono następujące strategie leczenia: 12 pacjentów leczono samymi miejscowymi steroidami bez modyfikacji schematu ADA, u 23 pacjentów zmieniono częstotliwość ADA lub wznowiono ADA, u 4 pacjentów przeprowadzono modulację terapii DMARD, 3 pacjentów otrzymało doustne sterydy, a 2 pacjentów przeszło na infliksymab.

U 54 pacjentów zastosowano szybką modalność redukcji dawki, podczas gdy lekarze zdecydowali się na wolną redukcję ADA u 60 pacjentów. Zaobserwowano związek między schematem redukcji dawki a częstością nawrotów zapalenia błony naczyniowej, z 56% nawrotów w przypadku szybkiej redukcji w porównaniu do 38% u osób poddanych wolnej redukcji.

Czy predyktory mogą pomóc w optymalizacji taperingu?

Analiza wykazała, że wolna redukcja dawki wiązała się z 60% niższym ryzykiem nawrotu w porównaniu z szybką redukcją, po uwzględnieniu wielu zmiennych. Wśród pacjentów, którzy całkowicie odstawili ADA podczas okresu obserwacji (52% kohorty), czas do nawrotu był znacząco dłuższy w grupie z wolną redukcją dawki: 37 tygodni w porównaniu do 10 tygodni w grupie z szybką redukcją.

Czy istnieją czynniki, które mogą pomóc przewidzieć ryzyko nawrotu? Badacze zidentyfikowali kilka istotnych predyktorów. W przypadku pacjentów z JIA-U, redukcja dawki ADA po co najmniej dwóch latach nieaktywnej choroby wiązała się z istotnym zmniejszeniem ryzyka nawrotu o ponad jedną trzecią. Ponadto, z każdym rokiem wzrostu wieku w momencie wystąpienia zapalenia błony naczyniowej, ryzyko nawrotu zmniejszało się o 10% u pacjentów z JIA-U.

Gdy przeprowadzono analizę podgrup pacjentów z IU i JIA-U, nie stwierdzono istotnych różnic w medianie okresu obserwacji (50 vs 52 tygodnie), częstości nawrotów (51% vs 46%) i czasie do nawrotu (30 vs 30 tygodni) między obiema grupami. Jednak grupa JIA miała dłuższą medianę czasu nieaktywności przed redukcją dawki ADA i wyższy wskaźnik wolnej redukcji (136 vs 96 tygodni; 67% vs 31%).

W przypadku pacjentów z idiopatycznym zapaleniem błony naczyniowej, analiza wieloczynnikowa wykazała, że wolniejsza redukcja dawki ADA wiązała się z 82% niższym ryzykiem nawrotu w porównaniu z szybszą redukcją. Nie znaleziono innych istotnych związków w analizie wieloczynnikowej grupy IU.

Jak wdrożyć badawcze wyniki w codziennej praktyce?

Jakie są praktyczne implikacje tych wyników dla codziennej praktyki klinicznej? Badanie dostarcza pierwszych opublikowanych dowodów na temat optymalnego sposobu redukcji dawki i odstawienia ADA w NIU. Mimo że zalecenia American College of Rheumatology dotyczące leczenia JIA-U sugerują redukcję dawki DMARDs lub inhibitorów TNF po co najmniej dwóch latach dobrze kontrolowanej choroby, nie ma jasnych wskazówek, jak przeprowadzić taką redukcję. W oparciu wyłącznie o doświadczenie kliniczne, powszechną praktyką jest stopniowe zwiększanie czasu między iniekcjami, a nie nagłe przerwanie leczenia.

Wyniki te podkreślają znaczenie określenia optymalnego czasu rozpoczęcia redukcji dawki w JIA-U i wskazują na potrzebę bardziej ostrożnego podejścia u tych pacjentów. Czy wolniejsza redukcja dawki jest zawsze korzystniejsza? Wyniki badania sugerują, że tak, szczególnie u pacjentów z JIA-U oraz IU.

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym retrospektywny charakter i potencjalne różnice w postępowaniu z NIU w różnych ośrodkach. Ponadto sposób redukcji dawki mógł wpływać na częstotliwość kontroli okulistycznych, a co za tym idzie, na możliwość wykrycia nawrotu. Osoby redukujące dawkę szybciej mogły częściej uczestniczyć w kontrolach, zwiększając prawdopodobieństwo wcześniejszego wykrycia nawrotu zapalenia błony naczyniowej. Udział ośrodków referencyjnych mógł spowodować jedynie błąd selekcji, ponieważ obecna kohorta może nie być reprezentatywna dla całego spektrum NIU, a jedynie dla ciężkiej choroby.

Czas ekspozycji na lek podczas redukcji dawki mógł być potencjalnym czynnikiem zakłócającym, przekładającym się na wyższą ekspozycję na lek. Jednak krótszy czas do nawrotu po całkowitym odstawieniu ADA w grupie z szybką redukcją dawki, wraz z porównywalnym wskaźnikiem odstawienia ADA w obu grupach, wskazuje na prawdziwy efekt ochronny wywierany przez modalność redukcji dawki.

Trwające badania, takie jak Adalimumab in Juvenile Idiopathic Arthritis-associated Uveitis Stopping Trial, mogą dostarczyć dalszych informacji na temat optymalnego postępowania przy odstawianiu leków biologicznych u dzieci z przewlekłymi chorobami zapalnymi. To podejście dostarczyło solidnych dowodów w reumatologii dorosłych: systematyczny przegląd Cochrane analizujący 14 badań klinicznych nie wykazał istotnej różnicy w redukcji stałej dawki inhibitorów TNF w porównaniu z kontynuacją standardowych terapii u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

Podsumowując, badanie to oferuje cenne wskazówki w dotychczas niezbadanej dziedzinie. Redukcja dawki i odstawianie leków biologicznych u dzieci z przewlekłymi chorobami, takimi jak NIU, stanowi kluczowy cel w ograniczaniu kosztów społeczno-ekonomicznych i zapobieganiu niepotrzebnej ekspozycji na leczenie, potencjalnie prowadzącej do działań niepożądanych, takich jak infekcje i nowotwory złośliwe. Chociaż mamy jasne zrozumienie, kiedy rozpoczynać leczenie lekami biologicznymi, określenie optymalnego czasu i metody redukcji dawki po osiągnięciu remisji pozostaje niepewne, bez biomarkerów prognostycznych do stratyfikacji ryzyka nawrotu.

Podsumowanie

Nieinfekcyjne zapalenie błony naczyniowej oka (NIU) u dzieci stanowi poważne wyzwanie terapeutyczne, dotykające około 3 na 10 000 dzieci na świecie. Wieloośrodkowe badanie przeprowadzone w 16 ośrodkach międzynarodowych, obejmujące 114 dzieci z NIU, dostarczyło przełomowych informacji na temat redukcji dawki adalimumabu (ADA). Wykazano, że wolniejsza redukcja dawki (zwiększanie odstępu między iniekcjami o tydzień co 4-12 miesięcy) wiąże się z 60% niższym ryzykiem nawrotu w porównaniu z szybką redukcją. Szczególnie istotne jest to u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej związanym z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (JIA-U), gdzie redukcja dawki po minimum dwóch latach nieaktywnej choroby zmniejsza ryzyko nawrotu o ponad jedną trzecią. Badanie podkreśla znaczenie stopniowego i powolnego zmniejszania dawki ADA przy jednoczesnej ścisłej obserwacji pacjenta.