USG w monitorowaniu terapii adalimumabem w trądziku odwróconym

Czy ultrasonografia może przewidzieć skuteczność leczenia trądziku odwróconego?

Trądzik odwrócony (hidradenitis suppurativa, HS) to przewlekła, zapalna choroba skóry charakteryzująca się bolesnymi, głęboko umiejscowionymi zmianami w okolicach bogatych w gruczoły apokrynowe – najczęściej w pachwinach, pachach i okolicy płciowo-odbytowej. Schorzenie to znacząco obniża jakość życia pacjentów, a głównym celem terapii jest redukcja liczby zmian zapalnych i przetok, zmniejszenie natężenia bólu oraz zapobieganie powstawaniu blizn. Do oceny ciężkości HS w badaniach klinicznych i praktyce wykorzystuje się standaryzowane skale, w tym International Hidradenitis Suppurativa Severity Score System (IHS4) oraz jego nowszą, dychotomiczną wersję IHS4-55, opartą na 55% redukcji punktacji.

Adalimumab – w pełni ludzkie monoklonalne przeciwciało anty-TNF-α klasy IgG1 – jest obecnie zatwierdzony do leczenia wielu chorób zapalnych, w tym umiarkowanego do ciężkiego HS. W ostatnich latach ultrasonografia wysokiej rozdzielczości stała się istotnym narzędziem w diagnostyce i monitorowaniu HS, umożliwiając różnicowanie między ropniem a przetoką drenującą oraz ocenę rozległości obrzęku, stopnia włóknienia i unaczynienia – cech niemożliwych do oceny wyłącznie klinicznie. Dane dotyczące zastosowania USG do monitorowania odpowiedzi na leczenie adalimumabem pozostają jednak ograniczone.

Jak przeprowadzono badanie z udziałem 69 pacjentów?

Włoskie badanie retrospektywne objęło 69 pacjentów (34 kobiety, 35 mężczyzn) z rozpoznaniem HS, rekrutowanych w latach 2019–2023. Wszyscy pacjenci rozpoczynali terapię adalimumabem w dawce 40 mg z powodu niewystarczającej odpowiedzi na leczenie konwencjonalne (antybiotyki i/lub retinoidy). Terapia trwała 52 tygodnie, a ocenę ultrasonograficzną przeprowadzano na początku badania i po jego zakończeniu. Średni wiek pacjentów wynosił 36,6 lat, a 79,7% stanowili palacze tytoniu. Analizowano łącznie 311 przetok, z wyłączeniem tych leczonych chirurgicznie.

Aktywność choroby oceniano za pomocą skal: stopień zaawansowania według Hurleya, IHS4, IHS4-55, Dermatology Life Quality Index (DLQI) oraz skali bólu VAS (Visual Analogue Scale). Ocena ultrasonograficzna obejmowała stopień obrzęku, włóknienia oraz unaczynienia z wykorzystaniem aparatu MyLabOne (Esaote, Genua) z głowicą liniową 10-18 MHz. Wszystkie badania wykonywał ten sam operator po ukończeniu programu szkoleniowego. Sygnał power-Doppler (PD) oceniano w skali 0-3, obrzęk i włóknienie w skali 0-2, a także mierzono wskaźnik oporu naczyniowego (RI).

Jakie efekty przyniosła roczna terapia adalimumabem?

Po 52 tygodniach leczenia zaobserwowano istotną statystycznie poprawę wszystkich ocenianych parametrów klinicznych. Wskaźnik IHS4 zmniejszył się z 25,3±15,4 na początku do 16,9±16,5 po roku terapii (Z=-6,920; p<0,001). Jakość życia mierzona skalą DLQI poprawiła się z 16,2±8,3 do 8,8±7,8 (Z=-7,126; p<0,001), a natężenie bólu według skali VAS spadło z 6,5±2,6 do 3,6±2,6 (Z=-7,055; p<0,001). Odpowiedź terapeutyczną według kryterium IHS4-55 osiągnęło 42% pacjentów (29/69). W tej grupie liczba przetok zmniejszyła się dramatycznie – z 68 na początku do zaledwie 16 po 52 tygodniach.

Co szczególnie istotne, 27% wszystkich ocenianych przetok (84/311) uległo całkowitemu wygojeniu po roku terapii. Średnia długość przetok niewygojonych nieznacznie się zmniejszyła (z 37,18±21,96 mm do 36,71±21,83 mm; p<0,001), podobnie jak ich grubość (z 4,62±2,32 mm do 4,26±2,31 mm; p<0,001). Wyniki te potwierdzają kliniczną skuteczność długoterminowej terapii adalimumabem w redukcji zarówno objawów, jak i strukturalnych zmian zapalnych w HS.

Co ujawniła ultrasonografia o procesie zapalnym?

Ocena ultrasonograficzna dostarczyła obiektywnych danych o zmianach strukturalnych i zapalnych w przebiegu terapii. Sygnał power-Doppler, będący markerem aktywnego unaczynienia i stanu zapalnego, zmniejszył się istotnie z 2,17±0,55 do 1,93±0,71 (Z=-6,337; p<0,001). Równolegle zaobserwowano redukcję obrzęku z 1,25±0,47 do 1,17±0,44 (Z=-4,243; p<0,001). Paradoksalnie, stopień włóknienia nieznacznie wzrósł z 1,62±0,66 do 1,67±0,60 (Z=-2,972; p=0,003), co może odzwierciedlać proces gojenia i przebudowy tkanki.

Interesujący jest wzrost wskaźnika oporu naczyniowego (RI) z 0,335±0,127 do 0,363±0,151 (Z=-5,056; p<0,001), co sugeruje zmniejszenie rozszerzenia naczyń związanego z aktywnym stanem zapalnym. Analiza wieloczynnikowa wykazała, że zmiany w sygnale PD korelowały z poprawą we wszystkich skalach klinicznych (IHS4-55, ΔDLQI, Δpain-VAS), co potwierdza jego wartość jako markera aktywności choroby. Zmiany obrzęku korelowały z IHS4-55 i pain-VAS, natomiast włóknienie nie wykazało istotnych korelacji z odpowiedzią kliniczną.

Dlaczego ultrasonografia może zmienić praktykę kliniczną?

Ultrasonografia oferuje unikalne możliwości wizualizacji procesów patologicznych w HS, których nie można ocenić wyłącznie klinicznie. W tym badaniu wykazano, że zmiany w sygnale PD i obrzęku były istotnie większe u pacjentów odpowiadających na leczenie (responderzy według IHS4-55) w porównaniu z pacjentami nieodpowiadającymi. Sygnał PD zmniejszył się u responderów z 2,25±0,45 do 1,50±0,89, podczas gdy u nieresponderów jedynie z 2,16±0,55 do 1,97±0,69 (Z=-4,177; p<0,001). Podobny wzorzec zaobserwowano dla obrzęku.

Co więcej, analiza wyjściowa przetok wykazała, że niższe wartości PD, włóknienia i obrzęku na początku leczenia korelowały z większym prawdopodobieństwem wygojenia. Przetoki, które się wygoiły, miały na początku średni sygnał PD 1,33±0,47 vs 2,17±0,55 w grupie niewygojonych (Z=-10,243; p<0,001). Te obserwacje sugerują, że USG może służyć nie tylko do monitorowania odpowiedzi, ale także do stratyfikacji ryzyka i identyfikacji pacjentów, którzy mogą wymagać intensyfikacji terapii lub leczenia chirurgicznego.

„Nasze dane wskazują, że 52 tygodnie leczenia adalimumabem mają korzystny wpływ na stan zapalny skóry u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego HS i że ultrasonografia może wiarygodnie ocenić odpowiedź na terapię” – podkreślają autorzy badania. Włóknienie, będące procesem powolnym i postępującym, okazało się mniej wrażliwym markerem zmian zapalnych niż PD i obrzęk, które ściśle odzwierciedlają wahania stanu zapalnego.

Jak adalimumab wpływa na tkankę łączną w HS?

Przyczyny HS nie są w pełni poznane, ale aktualne hipotezy wskazują na nadmierną keratynizację mieszków włosowych prowadzącą do ich niedrożności, pęknięcia i reakcji zapalnej. TNF-α odgrywa kluczową rolę jako główny mediator tego procesu zapalnego – jego stężenie w surowicy i skórze pacjentów z HS jest znacząco wyższe niż u osób zdrowych. Skóra objęta zmianami w HS wykazuje także podwyższone poziomy IL-1β, IL-10 i IL-17 w porównaniu ze skórą zdrową i łuszczycowymi blaszkami.

Tkanka łączna i fibroblasty odgrywają istotną rolę w zapaleniu związanym z HS i przyczyniają się do uszkodzenia skóry, stanowiąc potencjalny cel terapeutyczny. Badania eksperymentalne wskazują, że TNF-α może bezpośrednio oddziaływać na komórki strukturalne (fibroblasty) i immunologiczne (makrofagi, limfocyty T), wywołując zarówno efekty profibrotyczne, jak i antyfibrotyczne. Izaldi i wsp. wykazali, że TNF może przekształcać ludzkie fibroblasty skóry w miofibroblasty poprzez aktywację szlaku sygnałowego Wnt, podczas gdy zahamowanie TNF za pomocą przeciwciał neutralizujących odwraca fenotyp miofibroblastyczny.

Badania potwierdzają także immunologiczny efekt adalimumabu na stan zapalny skóry w HS. Po terapii obserwowano znaczącą redukcję interferonu-gamma (IFNγ), IL-2, IL-22, częstości komórek Th17 oraz stosunku komórek T-reg. Dowody sugerują również, że sygnał PD jest wartościowym biomarkerem obrazowym w HS, korelującym z nasileniem bólu i oceną ciężkości choroby przez pacjenta.

Jakie są słabe strony tego badania?

Autorzy otwarcie wskazują na kilka istotnych ograniczeń swojej pracy. Po pierwsze, retrospektywny charakter badania uniemożliwia pełną kontrolę nad wszystkimi zmiennymi i może wprowadzać błąd selekcji. Po drugie, niewielka liczba pacjentów (n=69) ogranicza możliwość uogólnienia wyników na szerszą populację chorych na HS. Po trzecie, brak grupy kontrolnej uniemożliwia bezpośrednie porównanie z naturalnym przebiegiem choroby lub alternatywnymi metodami leczenia.

Dodatkowo, ze względu na skupienie badania wyłącznie na przetkach, ocena ultrasonograficzna mogła nie w pełni odzwierciedlać ogólnych zmian zapalnych u pacjentów. Przetoki stanowią tylko jeden z elementów spektrum zmian w HS, a wykluczenie z analizy guzków i ropni może ograniczać pełny obraz odpowiedzi terapeutycznej. Wreszcie, wszystkie oceny USG wykonywał jeden operator, co – mimo ukończenia programu szkoleniowego – może wprowadzać element zmienności wewnątrzoperatorskiej.

Czy ultrasonografia powinna stać się standardem w monitorowaniu HS?

Wyniki tego włoskiego badania retrospektywnego dostarczają przekonujących dowodów na kliniczną skuteczność 52-tygodniowej terapii adalimumabem w umiarkowanym do ciężkiego HS, wykazując istotną poprawę zarówno parametrów klinicznych (IHS4, DLQI, VAS bólu), jak i ultrasonograficznych markerów stanu zapalnego. Redukcja sygnału power-Doppler i obrzęku korelowała z odpowiedzią kliniczną, co potwierdza wartość USG jako obiektywnego narzędzia monitorowania terapii.

Szczególnie obiecujące jest spostrzeżenie, że wyjściowe parametry ultrasonograficzne – zwłaszcza niższe wartości PD, włóknienia i obrzęku – mogą predykcyjnie identyfikować przetoki z większym prawdopodobieństwem wygojenia. To otwiera perspektywę personalizacji terapii i wczesnej identyfikacji pacjentów wymagających intensyfikacji leczenia lub interwencji chirurgicznej. Włóknienie, będące markerem przewlekłego uszkodzenia tkanki, okazało się mniej wrażliwym wskaźnikiem bieżącej aktywności zapalnej niż dynamiczne parametry PD i obrzęku.

Dla lekarzy prowadzących pacjentów z HS ultrasonografia może stać się cennym uzupełnieniem standardowej oceny klinicznej, oferując obiektywizację odpowiedzi na leczenie i potencjalnie poprawiając wyniki terapeutyczne poprzez wcześniejszą modyfikację strategii leczenia. Konieczne są jednak prospektywne badania z większymi grupami pacjentów i standaryzacją protokołów ultrasonograficznych, aby w pełni potwierdzić te obiecujące obserwacje i umożliwić szerokie wdrożenie tej metody do praktyki klinicznej.