Wczesne monitorowanie ADA kluczem do skutecznej terapii choroby Crohna

Czy wczesne monitorowanie ADA wspiera terapię Crohna?

Wczesne monitorowanie poziomów adalimumabu może usprawnić leczenie choroby Crohna – wynika z badania opublikowanego w Therapeutic Advances in Gastroenterology. Naukowcy wykazali, że pomiary stężenia leku po pierwszej dawce podtrzymującej (tydzień 6) mogą być istotnym czynnikiem predykcyjnym remisji biologicznej oraz trwałości leczenia.

Choroba Crohna (CD) jest jedną z głównych postaci nieswoistych chorób zapalnych jelit (IBD), cechującą się nawracającym i remitującym przebiegiem, zajmującą wszystkie warstwy ściany jelita. Choroba prowadzi do długotrwałych powikłań, takich jak zwężenia czy przetoki, i wiąże się ze znacznym ryzykiem konieczności leczenia operacyjnego. Adalimumab (ADA), inhibitor czynnika martwicy nowotworów (TNFi), został zatwierdzony do leczenia CD w Europie w 2006 roku i wykazuje skuteczność zarówno w indukcji, jak i podtrzymaniu remisji. Wcześniejsze badania wskazują, że strategie leczenia oparte na ADA, mające na celu normalizację parametrów biochemicznych (takich jak kalprotektyna w kale (Fcal) i białko C-reaktywne (CRP)), mogą zapobiegać powikłaniom CD. Remisja biologiczna (BR) jest obecnie uznawana za główny cel terapeutyczny dla pacjentów z IBD według wytycznych Międzynarodowej Organizacji ds. Zapalnych Chorób Jelit (IOIBD).

Dotychczasowe dowody dotyczące monitorowania terapeutycznego (TDM) poziomów TNFi w kontekście IBD pozostają niejednoznaczne, z badaniami przemawiającymi zarówno za, jak i przeciw stosowaniu TDM. Ponadto, niedawne badania sugerują brak korzyści z wyższej dawki indukcyjnej ADA w porównaniu do standardowego dawkowania w IBD. Mimo to, oficjalne wytyczne i eksperci zalecają wykonywanie TDM zarówno w fazie indukcji, jak i podtrzymania, aby wspierać proces decyzyjny.

Jakie metody i kryteria zastosowano w badaniu?

Zespół badaczy z Madrytu przeprowadził retrospektywne, jednoośrodkowe badanie kohortowe w jednostce IBD szpitala referencyjnego. Włączono 112 pacjentów powyżej 18 roku życia z rozpoznaniem CD według wytycznych ECCO, którzy otrzymywali leczenie ADA w latach 2016-2022. Kryteria włączenia obejmowały dostępność pomiarów poziomów ADA w tygodniach 2 i 6 oraz oznaczenia Fcal i CRP w tygodniu 24 w celu oceny BR. Uwzględniono jedynie pacjentów otrzymujących ADA w celu indukcji remisji lub leczenia nawrotu pooperacyjnego, leczonych przez co najmniej 6 miesięcy.

Remisję biologiczną zdefiniowano jako kombinację Fcal <200 µg/g i CRP <5 mg/dl w danym punkcie czasowym (tydzień 24 lub 52). Wartość graniczna Fcal została ustalona na poziomie 200 µg/g, ponieważ wcześniej była ona związana z brakiem owrzodzeń endoskopowych w CD, niezależnie od lokalizacji choroby. Głównym punktem końcowym badania było powiązanie między poziomami ADA w tygodniach 2 i 6 a BR w tygodniu 24. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały związek między poziomami ADA w tygodniach 2 i 6 a BR w tygodniu 52 oraz potrzebą zwiększenia dawki w fazie podtrzymującej i utrzymaniem leczenia w pierwszym roku terapii.

Czy wyniki wspierają wczesne monitorowanie ADA?

Z badanej grupy, 64 pacjentów (57,1%) osiągnęło BR w tygodniu 24. Poziomy ADA w tygodniu 2 nie wykazały istotnych różnic między pacjentami, którzy osiągnęli BR w tygodniu 24, a tymi, którzy jej nie osiągnęli (11,9 vs 11,48 µg/ml, p = 0,81). Natomiast poziomy ADA w tygodniu 6 były znacząco wyższe u pacjentów osiągających BR w tygodniu 24 niż u tych, którzy jej nie osiągnęli: 12,32 vs 10,3 µg/ml (p = 0,0008). Pacjenci nieosiągający BR w tygodniu 24 mieli znacząco wyższe wyjściowe poziomy biomarkerów aktywności zapalnej, zarówno Fcal (530 vs 241 µg/g, p = 0,029) jak i CRP (10,4 vs 5,33 mg/dl, p = 0,007), a także niższy wyjściowy poziom albumin (4,14 vs 4,3 g/dl, p = 0,047).

Analiza kwartylowa wykazała, że pacjenci z najwyższymi poziomami ADA w tygodniu 6 (Q3 i Q4) osiągali znacznie wyższe wskaźniki BR w tygodniach 24 i 52, mieli mniejszą potrzebę eskalacji dawki oraz wyższą ciągłość leczenia w porównaniu do pacjentów z niższymi poziomami (Q1 i Q2). Wskaźniki BR w tygodniu 24 wynosiły 73,1% dla pacjentów w Q3 i 83,3% dla pacjentów w Q4, podczas gdy tylko 38,7% pacjentów w Q1 i 51,6% pacjentów w Q2 osiągnęło ten punkt końcowy (p = 0,005). Nie stwierdzono natomiast statystycznie istotnych różnic w proporcji pacjentów osiągających BR między kwartylami ADA w tygodniu 2.

Spośród 105 pacjentów (93,75%) z dostępnymi danymi do oceny BR, przeżycia leczenia i potrzeby eskalacji dawki w tygodniu 52, 54 (51,42%) spełniło kryteria BR w tygodniu 52. Poziomy ADA w tygodniu 6 były znacząco wyższe w tej podgrupie (12,3 vs 10,86 µg/ml, p = 0,035). Poziomy ADA w tygodniu 6 były również wyższe u osób, które kontynuowały leczenie w tygodniu 52 (n = 81, 77,14%) w porównaniu do tych, którzy go nie kontynuowali (n = 24, 22,8%): 12,17 vs 9,7 µg/ml, p = 0,03. Mediana poziomów ADA w tygodniu 6 była niższa u pacjentów wymagających eskalacji dawki podczas leczenia podtrzymującego (n = 31, 29,5%) w porównaniu do pacjentów utrzymujących standardowe dawkowanie (n = 74, 70,5%): 9,7 vs 12,2 µg/ml, p < 0,0001.

Analiza krzywej ROC dla ADA w tygodniu 6 i BR w tygodniu 24 wykazała AUC na poziomie 0,70 (95% CI: 0,5982-0,799). Optymalny punkt odcięcia dla poziomu ADA w tygodniu 6 wynosił 12,27 µg/ml, z czułością 55,6%, swoistością 79,7%, dodatnią wartością predykcyjną 79,5% i dokładnością 65,4% dla BR w tygodniu 24. Dla ADA w tygodniu 6 i BR w tygodniu 52, AUC wynosiło 0,63 (95% CI: 0,5188-0,7346), a Indeks Youdena wskazał 11,25 µg/ml jako optymalny poziom odcięcia.

W analizie regresji logistycznej zmienne istotnie związane z BR w tygodniu 24 obejmowały Q3 i Q4 poziomów ADA w tygodniu 6 (OR 3,68, 95% CI (1,23-11,8), p = 0,02; i OR 7,77, 95% CI (2,25-32,5), p = 0,001, odpowiednio). Q4 poziomów ADA w tygodniu 6 był również istotnie związany z BR w tygodniu 52 (OR 3,61, 95% CI (1,18-11,9), p = 0,02), jednoroczną ciągłością leczenia (OR 3,33, 95% CI (1,17-12,01), p = 0,03) i zmniejszoną potrzebą eskalacji dawki (OR 0,11, 95% CI (0,01-0,41), p = 0,004). Dodatkowo, czas trwania choroby (OR 1,004, 95% CI (1,0007-1,009), p = 0,04) i wyjściowy poziom albumin (OR 6,26, 95% CI (2,05-21,64), p = 0,002) były istotnie związane z jednoroczną ciągłością leczenia. W modelu wieloczynnikowym tylko poziom albumin pozostał istotnie związany z jednoroczną ciągłością leczenia (OR 4,60, 95% CI (1,40-17,4), p = 0,01).

Jakie implikacje ma wczesne monitorowanie ADA dla praktyki klinicznej?

Autorzy badania podkreślają, że powyższe wyniki wskazują na możliwość wcześniejszej oceny odpowiedzi na lek, co może ułatwić szybką interwencję w przypadku niewystarczającej odpowiedzi. Remisja biologiczna stała się kluczowym celem terapeutycznym w IBD. Przełomowe badanie CALM już wcześniej udowodniło wyższość strategii leczenia opartej na biomarkerach, zamiast dążenia do samej remisji klinicznej. Niedawno dane z długoterminowej obserwacji tego samego badania wykazały, że głęboka remisja była czynnikiem ochronnym przed poważnymi niekorzystnymi wynikami wskazującymi na progresję CD (tj. progresja fenotypu, rozwój przetok przyodbytowych, hospitalizacje związane z CD i operacje; HR 0,19; 95% CI (0,07-0,31)).

Choć nie ma określonych ram czasowych, zaleca się, aby okres oceny pierwotnej odpowiedzi na leki anty-TNF był wydłużony do 14 tygodnia po rozpoczęciu leczenia. Rzeczywiście, prospektywna kohorta PANTS (Personalized anti-TNF therapy in Crohn’s disease study) wykazała, że niskie stężenia TNFi (zarówno ADA, jak i infliksymabu) w tym punkcie czasowym były jedyną zmienną związaną z pierwotnym brakiem odpowiedzi (PNR) (OR 0,13 (0,06-0,28), p < 0,0001); a Plevris i wsp. stwierdzili, że poziomy ADA w tygodniu 12 były znacząco niższe u pacjentów nieosiągających BR w tym punkcie czasowym (8,0 µg/ml vs 12 µg/ml; p < 0,0001). Dlatego wcześniejsze stężenia ADA mogą stanowić szansę na dostosowanie dawki w celu zmniejszenia wskaźników PNR.

Warto zauważyć, że badanie ma pewne ograniczenia, w tym retrospektywny charakter, brak danych dotyczących remisji klinicznej ze względu na subiektywne komponenty wskaźnika Harvey’a Bradshawa oraz brak możliwości oceny odpowiedzi lub remisji endoskopowej z powodu zmienności w czasie wykonywania badań endoskopowych. Nie uwzględniono konkretnych ram czasowych dla eskalacji dawki podczas leczenia podtrzymującego, co potencjalnie mogło zniekształcić wskaźniki BR w tygodniu 24, jeśli pacjenci zmienili schematy przed oceną BR. Ponadto, choć stwierdzono związek między poziomami ADA w tygodniu 6 a BR w tygodniach 24 i 52, dokładność diagnostyczna dla oszacowanych poziomów odcięcia była umiarkowana. Niskie wskaźniki immunogenności w badaniu (tylko 5 pacjentów (4,5%) rozwinęło przeciwciała przeciwko adalimumabowi podczas leczenia podtrzymującego) utrudniają badanie związku przeciwciał z BR oraz współleczeniem immunomodulatorami lub stężeniami ADA.

Niemniej jednak badanie ma istotne mocne strony. W przeciwieństwie do tradycyjnego skupienia się na późniejszych poziomach ADA jako predyktorach późniejszej odpowiedzi (np. tydzień 14), ośrodek badaczy stosuje TDM w tygodniu 6, ponieważ jest to pierwsze stężenie minimalne odzwierciedlające poziomy surowicy w fazie podtrzymującej. W badaniu wykazano, że poziomy w tygodniu 6 mają wartość predykcyjną dla remisji biologicznej, potrzeby intensyfikacji i przeżycia leku, co potwierdzono w regresji logistycznej. Wyniki te podkreślają potencjał dostosowania strategii leczenia na wcześniejszym etapie, potencjalnie zmniejszając ryzyko pierwotnej lub wtórnej utraty odpowiedzi.

Autorzy konkludują, że poziomy ADA w tygodniu 6 wykazują związek z BR w tygodniach 24 i 52, a także z korzystnymi wynikami przeżycia leku, takimi jak potrzeba eskalacji dawki i utrzymanie leczenia. Poziomy ADA w tygodniu 6 >12,27 µg/ml przewidują BR w tygodniu 24 z akceptowalną swoistością i PPV. Natomiast stężenia ADA podczas indukcji (tydzień 2) nie dają podobnych wyników. Wyniki te sugerują potencjalną użyteczność wczesnego monitorowania ADA w fazie podtrzymującej, ale nie podczas indukcji, w celu optymalizacji średnio- i długoterminowych wyników leczenia. Jednak nadal potrzebne są badania prospektywne i badania wykorzystujące podejścia takie jak modele farmakokinetyczne i klirens leku, aby określić optymalną skuteczność ADA.

Badanie to może mieć istotne implikacje dla praktyki klinicznej, sugerując, że wczesne monitorowanie terapeutyczne adalimumabu, szczególnie po pierwszej dawce podtrzymującej, może być wartościowym narzędziem w optymalizacji leczenia i poprawie długoterminowych wyników u pacjentów z chorobą Crohna.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone na 112 pacjentach z chorobą Crohna wykazało, że monitorowanie poziomów adalimumabu w 6 tygodniu terapii ma istotne znaczenie prognostyczne. Pacjenci z wyższymi poziomami ADA w tym okresie osiągali lepsze wyniki leczenia, w tym wyższe wskaźniki remisji biologicznej w 24 i 52 tygodniu oraz rzadziej wymagali zwiększenia dawki leku. Optymalna wartość graniczna ADA w tygodniu 6 została określona na poziomie 12,27 µg/ml, z 79,7% swoistością dla przewidywania remisji biologicznej w tygodniu 24. Pomiary w 2 tygodniu terapii nie wykazały podobnej wartości predykcyjnej. Wyniki sugerują, że wczesne monitorowanie terapeutyczne ADA może być skutecznym narzędziem w optymalizacji leczenia choroby Crohna, choć konieczne są dalsze badania prospektywne dla potwierdzenia tych obserwacji.

Bibliografia

Rueda García José Luis, Suárez-Ferrer Cristina, Amiama Roig Clara, García Ramírez Laura, García Rojas Cristina, Martín-Arranz Eduardo, Poza Cordón Joaquín, Sánchez Azofra María, Noci Jesús, Cubillo García Cristina and Martín-Arranz María Dolores. Association of early therapeutic drug monitoring of adalimumab with biologic remission and drug survival in Crohn’s Disease. Therapeutic Advances in Gastroenterology 2025, 18(3), 463-480. DOI: https://doi.org/10.1177/17562848251324226.