Zmodyfikowany mnożnik MM-SES-CD w ocenie leczenia choroby L-C

Czy zmodyfikowany mnożnik skali MM-SES-CD usprawnia ocenę leczenia?

Badanie post hoc oparte na danych z randomizowanego badania klinicznego EXTEND (ClinicalTrials.gov: NCT00348283) oceniło użyteczność zmodyfikowanego mnożnika skali SES-CD (MM-SES-CD) w porównaniu do klasycznej skali SES-CD w ocenie efektywności leczenia choroby Leśniowskiego-Crohna. Analiza wykorzystała dane od 100 pacjentów z wyjściowym MM-SES-CD ≥22,5.

Badana populacja składała się głównie z kobiet (62%), ze średnią wieku 37,9 lat i średnim czasem trwania choroby Leśniowskiego-Crohna wynoszącym 10,1 lat. Większość pacjentów (65%) miała zajęcie krętniczo-okrężnicze, a średni wynik CDAI (Crohn’s Disease Activity Index) wynosił 324,8 punktów, co wskazywało na umiarkowaną do ciężkiej aktywność choroby. Mediana wyniku SES-CD i MM-SES-CD wynosiła odpowiednio 19 (IQR 13,5-24) i 37,3 (IQR 30,5-50). Około połowa uczestników (52%) miała wcześniejszą ekspozycję na leczenie anty-TNF, a jednoczesne stosowanie kortykosteroidów odnotowano u 31% pacjentów.

Jak definiować remisję endoskopową i jakie są różnice?

W badaniu porównano różne definicje remisji endoskopowej (ER) w 12. tygodniu leczenia. Największy odsetek pacjentów (62%) osiągnął redukcję MM-SES-CD o ≥20% względem wartości wyjściowej. W porównaniu z grupą placebo, istotnie większy odsetek pacjentów w grupie leczonej adalimumabem osiągnął SES-CD <3 (15,7% vs 2%, p=0,017), SES-CD <4 (29,4% vs 4,1%, p=0,001), SES-CD ≥20% redukcji (62,8% vs 38,8%, p=0,017), MM-SES-CD <22,5 (64,7% vs 40,8%, p=0,017), MM-SES-CD ≥20% redukcji (74,5% vs 49%, p=0,009), MM-SES-CD ≥40% redukcji (64,7% vs 36,7%, p=0,005) oraz SES-CD ≥50% redukcji od wartości wyjściowej (52,9% vs 24,5%, p=0,004).

Co istotne, nie zaobserwowano znaczących różnic między grupami dla remisji endoskopowej definiowanej jako brak owrzodzeń śluzówki lub SES-CD równe 0 w 12. tygodniu. Najwyższą wartość NNT (number needed to treat) zaobserwowano dla punktu końcowego SES-CD równego 0 [NNT 12,8 (95% CI: 12,7-12,9)], podczas gdy najniższe NNT odnotowano dla SES-CD ≥50% redukcji [NNT 3,5 (95% CI: 3,3-3,7)], MM-SES-CD ≥40% redukcji [NNT 3,6 (95% CI: 3,4-3,8)] oraz MM-SES-CD ≥20% redukcji [NNT 3,9 (95% CI: 3,7-4,1)].

W 52. tygodniu badania MM-SES-CD <22,5 najlepiej różnicowało efekt leczenia, co potwierdzała niska wartość NNT wynosząca 2,1. Wartości NNT dla punktu końcowego MM-SES-CD <22,5 były znacząco niższe niż te obserwowane przy konwencjonalnych definicjach opartych na SES-CD (np. w porównaniu z SES-CD <3, NNT 2,1 vs 8,8, oraz w porównaniu z SES-CD równym 0, NNT 2,1 vs 6,4). Łącznie 10 uczestników osiągnęło brak owrzodzeń śluzówki w 52. tygodniu, wszyscy z grupy leczonej adalimumabem (19,6% vs 0%, p<0,001). SES-CD równe 0 osiągnęło 8 pacjentów (8,0%), również wszyscy z grupy adalimumabu (15,7% vs 0%, p<0,001).

Przeprowadzono także analizę stratyfikacyjną według lokalizacji choroby. Do 52. tygodnia łącznie 33 uczestników osiągnęło MM-SES-CD <22,5, ale nie osiągnęło SES-CD <3 (19 w grupie leczonej adalimumabem i 14 w grupie placebo). W grupie adalimumabu 5/19 (26,3%) miało chorobę ograniczoną tylko do okrężnicy, a 14/19 (73,7%) miało zajęcie jelita krętego i okrężnicy. Podobne różnice zaobserwowano w grupie placebo.

Czy MM-SES-CD poprawia prognozowanie przy długoterminowym leczeniu?

Analiza zdolności predykcyjnej wskaźników z 12. tygodnia dla osiągnięcia remisji endoskopowej w 52. tygodniu (definiowanej jako MM-SES-CD <22,5) wykazała, że redukcja MM-SES-CD o ≥20% od wartości wyjściowej miała najsilniejszą zdolność predykcyjną [AUC: 0,73 (95% CI: 0,62-0,84)]. Inne definicje poprawy endoskopowej wykorzystujące MM-SES-CD miały podobną zdolność predykcyjną, w tym MM-SES-CD <22,5 [AUC: 0,71 (95% CI: 0,50-0,81)] i MM-SES-CD ≥40% redukcji [AUC: 0,69 (95% CI: 0,59-0,80)]. Natomiast progi SES-CD wypadły stosunkowo gorzej, z niższymi wartościami AUC dla wszystkich analizowanych progów, w tym SES-CD ≥50% redukcji od wartości wyjściowej [AUC: 0,62 (95% CI: 0,51-0,72)], SES-CD równego 0 [AUC: 0,54 (95% CI: 0,51-0,57)], SES-CD <3 [AUC: 0,56 (95% CI: 0,52-0,59)] i SES-CD <4 [AUC: 0,61 (0,56-0,65)].

W porównaniu z SES-CD ≥50% redukcji od wartości wyjściowej, MM-SES-CD ≥20% redukcji i MM-SES-CD ≥40% redukcji przewidywały remisję endoskopową w 52. tygodniu ze znacznie większą dokładnością (odpowiednio p=0,002 i p<0,001). MM-SES-CD <22,5 w 12. tygodniu również miało znacznie większą dokładność w przewidywaniu remisji endoskopowej w 52. tygodniu w porównaniu ze wszystkimi ocenianymi definicjami SES-CD, w tym SES-CD równym 0, SES-CD <4 i SES-CD <3 (p<0,001 dla wszystkich porównań).

Badacze podkreślają, że MM-SES-CD <22,5 może być bardziej pragmatycznym celem dla remisji endoskopowej w 52. tygodniu, biorąc pod uwagę zwiększoną liczbę uczestników, którzy mogą osiągnąć ten wynik, oraz większą różnicę efektu obserwowaną u pacjentów leczonych lekiem w porównaniu z placebo. Warto zauważyć, że w oryginalnym badaniu EXTEND, które definiowało remisję endoskopową jako brak owrzodzeń śluzówki, nie wykazano istotnych różnic między grupami w 12. tygodniu (27% dla adalimumabu vs 13% dla placebo, p=0,056).

Wyniki sugerują, że stosowanie MM-SES-CD w badaniach klinicznych może pozwolić na wykrycie efektu leczenia przy mniejszych wielkościach próby, co powinno zmniejszyć możliwość błędu typu II i może prowadzić do oszczędności kosztów. Badacze zalecają ponowną ocenę punktów końcowych endoskopowych przez agencje regulacyjne, takie jak FDA, aby lepiej odzwierciedlały aktywność choroby.

Autorzy wskazują, że ograniczenia badania obejmują wykorzystanie danych z pojedynczego badania o małej liczebności próby oraz fakt, że EXTEND oceniało skuteczność tylko jednego leku – adalimumabu. Potrzebne są dalsze badania wśród uczestników leczonych innymi terapiami, aby zapewnić szerszą stosowalność wyników. Ponadto, większość badanej populacji miała chorobę krętniczo-okrężniczą (65%), i możliwe jest, że zaobserwowane różnice między SES-CD a MM-SES-CD mogą być związane z lokalizacją choroby, szczególnie w jelicie krętym, gdzie gojenie stanowi większe wyzwanie.

Podsumowując, analiza post hoc podkreśla kliniczną użyteczność MM-SES-CD w ocenie punktów końcowych po indukcji i prognozowaniu długoterminowej remisji endoskopowej w chorobie Leśniowskiego-Crohna. Badanie wskazuje, że MM-SES-CD może być stosowany jako narzędzie do oceny endoskopowej w badaniach klinicznych, potencjalnie optymalizując projektowanie badań i ocenę skuteczności terapii.

Podsumowanie

Analiza danych ze 100 pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna wykazała, że zmodyfikowany mnożnik skali SES-CD (MM-SES-CD) jest skuteczniejszym narzędziem w ocenie efektywności leczenia niż klasyczna skala SES-CD. W 12. tygodniu leczenia adalimumabem największy odsetek pacjentów (62%) osiągnął redukcję MM-SES-CD o ≥20%. W 52. tygodniu MM-SES-CD <22,5 najlepiej różnicowało efekt leczenia, z wartością NNT wynoszącą 2,1, znacząco niższą niż przy konwencjonalnych definicjach SES-CD. Redukcja MM-SES-CD o ≥20% w 12. tygodniu wykazała najsilniejszą zdolność predykcyjną remisji endoskopowej w 52. tygodniu. Wyniki sugerują, że stosowanie MM-SES-CD może pozwolić na wykrycie efektu leczenia przy mniejszych wielkościach próby, co może prowadzić do optymalizacji projektowania badań klinicznych i oceny skuteczności terapii.